вычислительная химия

Исследование представляет интегрированный подход к виртуальному скринингу для идентификации новых агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1R), ключевого терапевтического мишени при диабете и ожирении. Авторы разработали консенсус-стратегию, объединяющую лиганд-ориентированные дескрипторы, мульти-отпечатки сходства, электростатическое сходство, фармакофоровое моделирование и многоконформационный докинг. Методология позволила выявить три химически различных класса кандидатов-агонистов GLP-1R: непептидную молекулу GQB47810, пептид нейромедицина C и малый пептид 2,5-Pen-enkephalin (DPDPE). В ходе экспериментальной проверки DPDPE показал наибольшую эффективность, достигнув значений, сравнимых с GLP-1, хотя с меньшей потенцией. Дальнейшая in vitro характеризация подтвердила, что пентептид пент-энкефалин действует как полный агонист и демонстрирует двойную активацию GLP-1R/GIPR. Найденные результаты устанавливают переносимую вычислительную рамку для открытия разнообразных по химическому типу агонистов у конформационно гибких мишеней GPCR. Это исследование представляет значимый вклад в разработку новых терапевтических средств против метаболических заболеваний, расширяя химическое разнообразие лигандов GLP-1R за пределы пептидных агонистов.

В исследовании представлен новый метод машинного обучения ViSNet-PIMA для моделирования не только локальных, но и некольких взаимодействий в биомолекулах с использованием физически обоснованного мультипольного агрегатора (PIMA). Традиционные поля сил на основе машинного обучения (MLFF) ограничены моделированием локальных взаимодействий, что снижает точность расчетов для биомолекулярной динамики. ViSNet-PIMA демонстрирует превосходство над существующими передовыми MLFF моделями при предсказании энергий и сил для различных типов биомолекул и конформаций на наборах данных MD22 и AIMD-Chig. При интеграции PIMA-блоков в другие MLFF модели достигается прирост производительности на 55,1%, что подтверждает универсальность предложенного подхода. Исследователи также внедрили ViSNet-PIMA в симуляционную программу AI2BMD, используя схему трансферного обучения с предобучением и дообучением, что позволило заменить механические расчеты нековалентных взаимодействий в белковых фрагментах. Новый подход снижает ошибки расчетов энергии и сил в AI2BMD более чем на 50% для различных конформаций белков и процессов фолдинга/разворачивания белков. Данная работа расширяет возможности ab initio расчетов для целых биомолекул и усиливает применение ИИ-симуляций молекулярной динамики в биохимических исследованиях.