Исследование оценивает применимость современных ИИ-моделей предсказания функционального эффекта генетических вариантов (AlphaMissense, ESM-2) к ферментам цитохрома P450, которые метаболизируют около 75% клинически используемых лекарств. Авторы демонстрируют, что гомологические модели систематически ошибаются на фармакогенах: AlphaMissense классифицирует варианты как «неоднозначные» почти в два раза чаще, чем в среднем по протеому, а внутри этого класса корреляция с экспериментальной активностью CYP2C9 составляет всего ρ = 0,069. Исследователи разработали ансамблевую модель на основе k-ближайших соседей над эмбеддингами ESM-2, которая улучшила корреляцию для неоднозначных вариантов в 10 раз — с ρ = 0,069 до ρ = 0,715 (общая корреляция выросла с 0,638 до 0,825). Однако даже эта улучшенная точность не согласуется с клиническими аннотациями. Авторы выдвигают гипотезу, что ключевой недостающий признак — идентичность субстрата, поскольку эффект варианта может зависеть от конкретного лекарства, и предлагают переопределить функцию как условную относительно субстрата. Работа имеет прямое значение для персонализированной медицины и фармакогеномики, указывая на фундаментальные ограничения текущих ИИ-подходов в предсказании лекарственного ответа.