белковый дизайн

В исследовании представлен EditorForge — инновационный модульный фреймворк, предназначенный для прецизионного редизайна белков, таких как ферменты и геномные редакторы. Основная проблема существующих моделей обратного фолдинга заключается в том, что неконтролируемый редизайн может повредить критически важные каталитические и консервативные участки. Авторы предложили систему, которая сочетает фиксированный фолдинг с использованием масок дизайна, принудительным сохранением позиций и аудитом близости к активному центру. В качестве демонстрации использовалась структура обратной транскриптазы вируса лейкоза мыши (MMLV RT 4MH8), где редизайн был ограничен областью из 25 позиций при фиксации 428 остальных остатков. Благодаря модулю Active Site Shield удалось выявить и исключить небезопасные позиции, заменив их на альтернативы с меньшим уровнем контактов. Итоговые 8 отобранных кандидатов успешно прошли контроль качества (RefoldQC) с высокими показателями: глобальный C RMSD составил 1.20–1.55 Å, а средняя уверенность (pLDDT-like) достигла 94.87–95.11. Этот инструмент позволяет превращать общие результаты моделей обратного фолдинга в специализированные наборы белков, готовые к биологическому тестированию.

В исследовании представлен новый алгоритм DDI_single, предназначенный для решения критической задачи моделирования пространственного расположения доменов в многодоменных белках. В отличие от существующих методов, фокусирующихся на внутренней структуре отдельных доменов, DDI_single использует возможности языковой модели белка ESM-1b для извлечения признаков непосредственно из аминокислотной последовательности. Ключевым инновационным компонентом является модуль gated cross-attention, который позволяет точно предсказывать взаимодействия между парами остатков различных структурных доменов. Результаты тестирования показали, что алгоритм превосходит trRosettaX_single по точности предсказания относительных расстояний между доменами более чем на 20%. При сборке доменов с известной пространственной конформацией метод продемонстрировал точность 74,4% (TM-score > 0.5), а при работе с неизвестными конформациями — 73,9% (при условии корректного моделирования внутренних структур доменов). Данная разработка имеет высокую значимость для структурной биологии и рационального дизайна лекарственных препаратов, позволяя лучше понимать функции сложных белков.

Исследователи представили IDiom — новую авторегрессионную языковую модель белка, специально разработанную для генеративного дизайна внутренне неупорядоченных областей белков (IDR). В отличие от традиционных методов, ориентированных на стабильные структуры, IDiom обучалась на массиве из 37 миллионов последовательностей неупорядоченных регионов, отобранных из базы данных AlphaFold. Использование метода аугментации данных 'fill-in-the-middle' позволяет модели генерировать последовательности как в контексте окружающих структурированных доменов, так и в виде полностью неупорядоченных белков. Ключевым достижением стало применение обучения с подкреплением (RL) с использованием модели вознаграждения за субклеточную локализацию, что позволило создавать последовательности с заданными свойствами распределения по клеточным компартментам. Модель успешно воспроизводит биологически релевантные эволюционные статистические характеристики природных IDR. Данная разработка открывает новые возможности для рационального дизайна белков, которые ранее считались недоступными для классических методов моделирования.