белок-белковые взаимодействия

Исследование посвящено изучению белка LRRK2, играющего ключевую роль в клеточных процессах, и выявлению причин различий в его биологии между человеком и мышью. Авторы использовали комплексный подход, сочетающий филогенетический анализ, изучение интерактома и структурное моделирование. Было установлено, что, несмотря на высокую общую схожесть последовательностей, различия сосредоточены именно в доменах белок-белкового взаимодействия, в то время как каталитическое ядро (ROC-COR-kinase) остается высококонсервативным. Сравнение интерактомов человека и мыши выявило существенные расхождения в биологических путях, связанных с белком. Структурное моделирование подтвердило, что интерфейсы взаимодействия обогащены остатками, которые различаются у двух видов, что объясняет специфичность связей. Данная работа критически важна для биомедицинских исследований, так как она подчеркивает необходимость учета видоспецифичных сетей взаимодействий при попытках трансляции результатов экспериментов на мышах на клиническую практику для человека.

Исследование посвящено проверке гипотезы о том, что ферменты в метаболических путях организованы пространственно для эффективной передачи субстратов (метаболическое каналирование). Авторы протестировали современные методы предсказания белок-белковых взаимодействий, включая AlphaFold2, AlphaFold3, ESMFold и HDOCK, на наборе данных из 112 низкоаффинных димеров. Результаты показали, что подходы на базе AlphaFold наиболее эффективно восстанавливают геометрию взаимодействий, в то время как ESMFold демонстрирует ограниченную точность. С помощью разработанного вычислительного метода анализа 107 пар последовательных ферментов E. coli было установлено, что, хотя ферменты имеют тенденцию к физическому взаимодействию, их каталитические центры не расположены в пространственно оптимизированных конфигурациях. В предсказанных комплексах расстояние между активными центрами не оказывается меньше, чем можно было бы ожидать при случайном расположении. Данная работа предлагает новый вычислительный рабочий процесс для анализа структурной организации метаболизма с помощью ИИ-моделирования.

В данном исследовании представлена инновационная двухэтапная программная платформа для прогнозирования белок-белковых взаимодействий (PPI), что является критически важной задачей молекулярной биологии. Авторы предлагают отойти от традиционного ручного проектирования признаков, используя автоэнкодер на базе одномерной сверточной нейронной сети (1D-CNN) для автоматического извлечения скрытых представлений из белковых последовательностей. В рамках методологии полученные латентные признаки объединяются с классическими признаками на основе частоты аминокислот, формируя гибридный набор данных. Для оценки эффективности применялась процедура вложенной перекрестной проверки (nested cross-validation). Результаты показали, что интеграция глубокого обучения признаков значительно повышает точность моделей по сравнению с использованием только частотных характеристик. Итоговая модель на базе классификатора случайного леса (Random Forest) продемонстрировала высокую эффективность, достигнув среднего показателя AUC-ROC 0,91 и F1-меры на тестовой выборке 0,87. Данный подход открывает новые возможности для ускорения биомедицинских исследований за счет снижения зависимости от трудоемких экспериментальных методов.

В данном исследовании ученые использовали методы компьютерного моделирования для изучения механизмов работы белка DCAF7, который играет ключевую роль в организации клеточных комплексов. С помощью инструментов AlphaFold2/3, SLiMAn2 и PSSMsearch был выявлен консервативный $\alpha$-спиральный короткий линейный мотив (SLiM), который связывается с верхней поверхностью $\beta$-пропеллера белка DCAF7. На основе этого мотива была разработана регулярная экспрессия, позволившая идентифицировать новые потенциальные прямые мишени в мета-интерактоме DCAF7 и протеоме человека. Исследование также включало предсказание домен-доменных взаимодействий и моделирование олигомерных комплексов. Результаты работы раскрывают структурную основу функции скаффолдинга DCAF7 и указывают на его важную роль в патогенезе нейроонтогенетических расстройств, включая аутизм. Полученные данные открывают новые возможности для разработки терапевтических стратегий, направленных на модуляцию клеточных процессов через управление белковыми взаимодействиями.

Исследование посвящено изучению эволюционного давления на белки человека, которые являются мишенями для вирусов. Авторы проанализировали пространственную организацию селективного давления на уровне отдельных аминокислотных остатков, интегрируя карты контактов белок-белковых взаимодействий (PPI) с эволюционными аннотациями. В ходе работы было установлено, что остатки под положительным отбором (способствующие адаптации для уклонения от вируса) пространственно кластеризованы, в то время как остатки под отрицательным отбором (сохраняющие важные функции) распределены по интерфейсу более широко. Особое внимание уделено «миметическим» интерфейсам, которые используются одновременно и вирусами, и эндогенными партнерами организма; в этих зонах адаптивное давление распределено более равномерно, что делает их ключевыми фокусами эволюции. Результаты демонстрируют сложный баланс между адаптацией и функциональными ограничениями, предоставляя высокоточное понимание того, как человеческий протеом эволюционирует в ответ на вирусную нагрузку. Это имеет критическое значение для разработки таргетной терапии, способной учитывать механизмы эволюционной устойчивости вирусных мишеней.

Исследователи представили ProMaya — инновационную иерархическую многомасштабную архитектуру на базе Graph-transformer, предназначенную для идентификации белок-белковых взаимодействий (PPI). В отличие от существующих методов, ProMaya интегрирует комплексные данные: 3D-атомную геометрию, распределение электронной плотности, структуру и неупорядоченность остатков, а также сигнатуры поверхностной плотности массы и эмбеддинги из больших языковых моделей белков. В ходе масштабного тестирования на данных девяти различных видов и 47 ГБ экспериментально подтвержденных данных, система продемонстрировала среднюю точность выше 95%. Это на 12% превосходит показатели современных аналогов (SOTA). Особая значимость работы заключается в высокой интерпретируемости модели, которая использует атомную и языковую информацию для повышения точности поиска взаимодействий в любых биологических видах. Разработка ProMaya позволяет значительно сократить расходы на дорогостоящие лабораторные эксперименты за счет высокоточного компьютерного моделирования. Система доступна бесплатно для научного сообщества.