AlphaFold

Исследование посвящено изучению молекулярных механизмов активации фактора Виллебранда (VWF) — ключевого регулятора гемостаза — под воздействием гидродинамических сил кровотока. Ученые применили инновационный метод молекулярной динамики потока (FMD), который имитирует воздействие жидкости на белковые структуры. С помощью интеграции кристаллографических данных и предсказаний AlphaFold была реконструирована полная структура механомодуля VWF (1109 остатков) с учетом естественного гликозилирования. Результаты симуляций показали переход белка из компактного, автоингибированного состояния («птичье гнездо») в растянутое, активированное состояние под действием силы. Было выявлено, что модули NAIM и CAIM в домене A1 обладают асимметричной силой автоингибирования, которая регулируется гликанами. Данная работа не только раскрывает фундаментальные принципы механочувствительности белков, но и предлагает платформу для рационального проектирования терапевтических средств, реагирующих на механические стимулы в организме.

Статья представляет собой обзор эволюции и влияния инициативы AlphaFold на структурную биологию и медицину, отмечая достижение AlphaFold 2024 года Нобелевской премии. Модели развивались от AF1 через AF2 (достигшую почти экспериментальной точности в сворачивании одиночных цепей белка) к AF3, которая расширяет предсказания на белок-лигандные, белок-нуклеиновые кислоты и белок-белковые комплексы. Архитектурные различия между версиями включают использование глубоких нейронных сетей в AF1, Evoformer для моделирования эволюционно связанных последовательностей в AF2 и Pairformer для парных аминокислотных взаимодействий в AF3. Ключевые результаты включают широкое внедрение инструментов AlphaFold, расширение структурного покрытия и повышение доступности через базу данных AlphaFold Database (AFDB). Основные приложения в медицине включают ускорение трансляционных исследований, особенно в разработке лекарств на основе структуры (SBDD) и изучении сложных макромолекулярных комплексов. Несмотря на достижения, остаются нерешённые задачи предсказания динамики белка и множественных конформационных состояний. Статья подчёркивает, что AlphaFold продолжает продвигать структурную биологию, особенно в биотехнологии и медицине, несмотря на существующие ограничения.

Исследование представляет метод CoMPLip (co-folding of membrane proteins and lipid molecules), который улучшает точность предсказания структуры мембранных белков с помощью глубокого обучения. Традиционные подходы к предсказанию структуры белков, включая AlphaFold 3, не учитывают явным образом молекулярное окружение, что особенно критично для мембранных белков, чья структура и взаимодействия сильно зависят от липидного окружения. CoMPLip решает эту проблему путём совместного фолдинга белков с липидными молекулами во время предсказания, заставляя липиды организовываться в бислои вокруг трансмембранных регионов, создавая реалистичную мембранную среду. Метод демонстрирует улучшения в предсказании позы лигандов, корректном разделении внеклеточных и внутриклеточных доменов, а также позволяет исследовать множественные конформационные состояния динамических транспортеров. Ключевое преимущество CoMPLip — обучение не требуется (training-free), что упрощает интеграцию в существующие рабочие процессы AlphaFold 3. Это имеет прямое значение для разработки лекарств, так как мембранные белки составляют около 60% всех мишеней для фармакологических препаратов, и точное понимание их структуры критично для дизайна эффективных терапевтических агентов.

Исследование представляет новый метод ABAG-Rank — глубокую нейронную сеть на основе архитектуры DeepSets, предназначенную для эффективного выбора лучших структурных моделей комплексов антитело-антиген из ансамблей, предсказанных AlphaFold. Проблема заключается в том, что AlphaFold3, несмотря на выдающуюся точность предсказания структур белков, часто не может надёжно отличить правильные модели от множества ошибочных предсказаний, особенно для комплексов без сильной коэволюционной информации. Авторы обучили модель на избыточность-редуцированном наборе всех известных комплексов антитело-антиген, используя простые геометрические дескрипторы вместе с оценками уверенности от AlphaFold, что обеспечивает богатую информацию о качестве интерфейса без необходимости интенсивных расчётов на основе физики. Экспериментальные результаты демонстрируют, что ABAG-Rank значительно превосходит внутреннюю систему оценки AF3 и существующие методы ранжирования на основе глубокого обучения. Метод способен обрабатывать ансамбли структурных декоев переменного размера, что делает его применимым к различным настройкам предсказания. Разработанный инструмент имеет открытый исходный код и доступен по адресу GitHub, что способствует его внедрению в научное сообщество. Данная работа имеет практическую значимость для разработки лекарств, понимания иммунных реакций и дизайна вакцин, где точное предсказание структуры комплексов антитело-антиген критически важно.