генетика

Правительство Российской Федерации приняло решение о переносе сроков реализации масштабного государственного проекта по созданию Национальной базы генетической информации (НБГИ). Согласно новым постановлениям, ввод системы в полноценную эксплуатацию сдвинут с сентября 2025 года на 1 сентября 2027 года. Аналогично скорректированы и сроки обязательного предоставления генетических данных в систему: вместо конца 2025 года дедлайн перенесен на 31 декабря 2027 года. Данная инициатива напрямую касается цифровой инфраструктуры здравоохранения и управления массивами биомедицинских данных, которые в будущем станут фундаментом для применения методов искусственного интеллекта в персонализированной медицине и генетическом анализе. Перенос сроков может быть связан с необходимостью доработки программно-аппаратных комплексов и обеспечения безопасности передачи чувствительной информации. Реализация проекта имеет критическое значение для развития высокотехнологичной медицины и создания предиктивных моделей на основе генетического профилирования населения.

Исследователи представили GIDEON — инновационный метод на базе целочисленного линейного программирования (ILP), предназначенный для поиска моделей межпутевых взаимодействий (BPM) в сетях генетического взаимодействия. В основе работы лежит анализ данных парного эпистаза дрожжей Baker's yeast, где оценивается рост штаммов с двойным нокаутом генов по сравнению с одиночными нокдаунами. Авторы внедрили улучшенную схему взвешивания ребер с учетом распределения данных, что позволило значительно расширить коллекции BPM по сравнению с существующими методами. Результаты показывают, что GIDEON обеспечивает более качественное функциональное обогащение выявленных групп генов. В ходе исследования были обнаружены новые наборы генов BPM, включая те, что связывают биосинтез эргостерола и ароматических аминокислот. Эти данные открывают новые перспективы для поиска мишеней противогрибковых препаратов, используя системный подход к анализу генетических сетей.

В статье представлен TAMIPAMI — инновационный экспериментальный и вычислительный фреймворк, предназначенный для быстрого поиска протоспейсер-прилежащих мотивов (PAM) и целевых прилежащих мотивов (TAM). Эти мотивы критически важны для распознавания мишеней нуклеазами CRISPR-Cas и TnpB при редактировании генома. Методология TAMIPAMI значительно упрощает процесс исследования, требуя всего одну контрольную библиотеку и одну библиотеку, обработанную Cas или TnpB, что снижает стоимость и сложность эксперимента. Разработанный авторами алгоритм позволяет определять минимальный точный набор вырожденных последовательностей IUPAC, описывающих наблюдаемые паттерны. В ходе тестирования платформа успешно восстановила канонические мотивы для широкого спектра нуклеаз, включая SpCas9, LbCas12a, AsCas12a, BrCas12b, Cas12i1 и AmaTnpB. Инструментарий доступен как в виде веб-приложения, так и в виде интерфейса командной строки, что делает его высокоэффективным решением для биоинформатического анализа и разработки новых систем генного редактирования.

Исследование посвящено изучению роли белка TDP-43, который играет ключевую роль в развитии рака и нейродегенеративных заболеваний. Ученые исследовали механизмы транскрипционной регуляции, используя мультиомиксные данные (Hi-C, ChIP-seq, RNA-seq, ATAC-seq) на клеточных линиях K562 и HepG2. Было установлено, что связывание TDP-43 тесно коррелирует с образованием структур ДНК G-квадруплексов (dG4) в ключевых точках анкеровки хроматиновых петель, таких как промоторы и энхансеры. Результаты показывают, что присутствие TDP-43 повышает стабильность dG4, увеличивает частоту взаимодействий хроматиновых петель и доступность хроматина, что ведет к активации экспрессии генов. Эксперименты по нокдауну TDP-43 в клетках HepG2 подтвердили, что снижение уровня белка приводит к значительному уменьшению формирования dG4 и ослаблению силы петлевых взаимодействий, вызывая масштабную транскрипционную дисрегуляцию. Данное открытие раскрывает новый молекулярный механизм, объясняющий, как нарушения в работе TDP-43 приводят к патологическим изменениям в экспрессии генов при различных заболеваниях.

В данном исследовании используется глубокая нейросетевая модель AlphaGenome (sequence-to-function) для проверки гипотезы накопления соматических мутаций как причины старения тканей. Автор провел масштабное тестирование, оценивая транскрипционный эффект 4 000 случайных однонуклеотидных вариантов (SNV) в тканях толстой кишки, а также проанализировал реальный каталог соматических мутаций из работы Cagan et al. (Nature, 2022), включающий 54 158 замен и 9 799 инсерций/делеций. Методология включала симуляцию на уровне генных тел с использованием псевдо-bulk RNA-seq агрегации и сравнение результатов с данными GENCODE. Результаты показали, что распределение предсказанных изменений экспрессии, вызванных как случайными, так и реальными соматическими вариантами, на три-четыре порядка ниже, чем эндогенная транскрипционная программа старения тканей. Таким образом, исследование ставит под сомнение прямую связь между накоплением мутаций и возрастными изменениями в эпителии толстой кишки, указывая на то, что ключевую роль в старении играют эпигенетические и регуляторные механизмы, а не просто генетическая нестабильность.

Исследователи представили PXN — вероятностный фреймворк на базе машинного обучения, предназначенный для решения проблемы несовместимости данных экспрессии генов, полученных из различных экспериментальных технологий. Основная проблема заключается в систематических расхождениях между платформами (разные шкалы измерения, химия зондов и распределение сигналов), что препятствует крупномасштабному интегративному анализу. PXN создает единое представление биологического сигнала, позволяя бесшовно переводить данные между различными платформами, сохраняя важную биологическую вариативность и устраняя технологические смещения. В ходе бенчмаркинга метод PXN продемонстрировал превосходство над существующими методами нормализации по точности кросс-платформенного анализа и значительно повысил статистическую мощность дифференциального анализа экспрессии. Особую значимость представляет способность модели преодолевать технологический разрыв между устаревшими микрочипами (microarray) и современным секвенированием РНК (RNA-seq). Это открывает масштабируемый путь для интеграции архивных данных с новейшими исследованиями, ускоряя процесс биомедицинских открытий и разработки новых методов терапии.

Разработано новое программное обеспечение T-Rex (Trio Rare variant analysis of EXomes), предназначенное для упрощения анализа данных полноэкзомного секвенирования (WES) в рамках семейных трио (ребенок и родители). Приложение представляет собой кроссплатформенное десктопное решение, которое позволяет проводить клинически значимый биоинформатический анализ локально, не требуя навыков программирования. Инструмент интегрирует передовые методы выравнивания, двойной вызов вариантов (GATK HaplotypeCaller и VarScan2) и аннотацию через SNPEff/SNPSift, а также использует статистические тесты, такие как тест на неравновесие передачи (TDT). Бенчмаркинг на наборе данных Genome in a Bottle показал высокую точность в 99,2% при чувствительности 91,1%. Тестирование на когорте из 121 педиатрического онкологического трио подтвердило способность системы успешно идентифицировать все ранее известные патогенные варианты при фильтрации редких вариантов (MAF ≤ 0,1% по gnomAD v4.0). T-Rex позволяет клиникам проводить глубокий генетический анализ в соответствии с правилами защиты данных, снижая зависимость от внешних провайдеров и упрощая исследовательскую работу.

В исследовании представлен FM-GPT — инновационный байесовский метод тонкого картирования (fine mapping), разработанный для приоритизации причинно-следственных генов в рамках полнофеномных транскриптомно-широких исследований ассоциаций (TWAS). Метод эффективно справляется с проблемой ложных сигналов, вызванных неравновесием по сцеплению и корреляцией экспрессии генов, позволяя анализировать множество взаимосвязанных фенотипов одновременно. FM-GPT использует генно-направленное снижение размерности фенотипов, что позволяет выявлять как плейотропные, так и специфические для конкретных фенотипов эффекты генов. В ходе симуляций метод продемонстрировал более высокую точность идентификации истинных причинных генов по сравнению с существующими аналогами при строгом контроле ложноположительных результатов. Применение алгоритма к данным UK Biobank позволило детально изучить генетические основы толщины коры головного мозга и клинических фенотипов из электронных медицинских карт (EHR). В частности, были выявлены пять генов на 17-й хромосоме (BCAS3, LRRC37A, NOS2P3, ARL17B и UBB), регулирующих морфологию нейронов, а также обнаружены ключевые оси вариации, указывающие на компромисс в регуляции генов между иммунной и метаболической функциями. Данная разработка значительно расширяет возможности трансляционных исследований и изучения коморбидности.

Исследование представляет универсальную вычислительную модель, предназначенную для количественной оценки нестабильности тандемных повторов (TR) на основе данных секвенирования длинными прочтениями. Авторы разработали метод, который позволяет характеризовать аллельную нестабильность в каждом локусе TR, анализируя распределение отклонений прочтений от консенсуса, при этом эффективно разделяя биологический мозаицизм и технический шум. В ходе валидации с использованием данных HiFi-секвенирования 256 образцов клеточных линий HPRC модель была применена к 617 007 локусам тандемных повторов, включая патогенные участки. Результаты показали, что уровни нестабильности варьируются в зависимости от состава повторов, а не только от их общей длины. Применение метода к целевым данным PureTarget в образцах с известными экспансиями повторов позволило выявить значительный мозаицизм в большинстве экспандированных аллелей. Данная разработка предоставляет практический инструмент для полногеномного мониторинга нестабильности повторов и обнаружения аномально нестабильных аллелей, что критически важно для изучения заболеваний, вызванных экспансией повторов.

Исследование посвящено систематическому анализу вариативности оценок наследуемости SNP и их влиянию на построение полигенных шкал риска (PRS). Авторы протестировали 86 различных конфигураций, охватывающих шесть семейств инструментов (GEMMA, GCTA, LDAK, DPR, LDSC и SumHer) и десять групп методов, на основе 10 фенотипов из UK Biobank. В ходе работы было получено 844 оценки на уровне конфигураций, при этом выявлено, что значения наследуемости варьируются в широком диапазоне от -0.862 до 2.735, а 15.8% оценок оказались отрицательными. Ключевым результатом стало обнаружение слабой корреляции между величиной наследуемости и эффективностью PRS: коэффициенты Пирсона составили r = -0.023 для GCTA-SBLUP и r = +0.014 для LDpred2-lassosum2, что не является статистически значимым. Исследование доказывает, что оценка наследуемости SNP является чувствительным к параметрам модели фактором, а не стабильной константой. Авторы подчеркивают необходимость обязательного указания полной спецификации метода оценки при публикации результатов, отмечая при этом относительную устойчивость работы PRS к умеренным колебаниям входных данных наследуемости.

Исследование посвящено разработке экономически эффективного метода оценки инбридинга у домашних собак с помощью ультранизкого покрытия полногеномного секвенирования (ulcWGS). Авторы предложили альтернативу дорогостоящему секвенированию с высоким или средним покрытием, что критически важно для популяционной и сельскохозяйственной генетики. В ходе работы был сконструирован многопородный референсный панель на основе образцов с высоким покрытием, после чего проводилась оценка инбридинга в независимых образцах ulcWGS через анализ участков гомозиготности (RoH) и коэффициентов инбридинга (F). С помощью нелинейной регрессии была смоделирована зависимость между этими показателями и глубиной секвенирования. Результаты подтвердили значительную корреляцию между относительными измерениями RoH и F, при этом у чистокровных собак было зафиксировано больше участков гомозиготности и более высокие коэффициенты инбридинга по сравнению со смешанными породами. Данный метод позволяет значительно снизить стоимость генетического мониторинга, делая его более доступным для широкого круга исследователей и селекционеров.

Статья исследует применение методологий на базе ИИ для улучшения общественного здравоохранения и безопасности пациентов через использование онтологии человеческих фенотипов (HPO). Авторы предлагают пятиэтапную стратегию PHM, акцентируя внимание на риск-стратификации, управлении данными, этике и интеграции передовых технологий, таких как федеративное обучение и квантовые вычисления.

Исследователи представили IEKB (Inner Ear Knowledge Base) — первую открытую базу данных, специально разработанную для интеграции разрозненных генетических данных о внутреннем ухе. Платформа была создана с использованием автоматизированного рабочего процесса с поддержкой ИИ-агентов, который сочетает извлечение данных из литературы с экспертной проверкой. В ходе анализа 250 696 записей PubMed база данных аккумулировала 6 051 ассоциацию «ген-фенотип-заболевание» для 2 494 генов и зафиксировала более 4 102 кохлеарных взаимодействий генов. Особое внимание уделено модулю байесовской приоритизации «темной материи», который позволяет ранжировать 243 071 потенциальную ассоциацию для 13 229 генов с высоким показателем точности (AUC-ROC = 0,8603). Система также включает научную сеть из почти 4 000 сущностей и 83 712 связей, извлеченных из литературы. Для удобства пользователей реализован интерфейс IEKB QA, позволяющий задавать вопросы на естественном языке и получать ответы, подкрепленные доказательствами из научных источников. Данный ресурс значительно упрощает поиск новых генетических мишеней и понимание биологических механизмов заболеваний внутреннего уха.

Исследователи представили GMIP-PLSR — новый масштабируемый вычислительный фреймворк на базе Nextflow, предназначенный для решения проблемы идентификации причинных генов после проведения полногеномных поисков ассоциаций (GWAS). Основная инновация заключается в использовании метода регрессии на частичных наименьших квадратах (PLSR) для преодоления проблемы мультиколлинеарности признаков, которая ограничивает эффективность существующих инструментов, таких как PoPS. Методология включает интеграцию GWAS с мультиомиксными данными, включая экспрессию генов, белок-белковые взаимодействия и генно-путевые сети. В ходе тестирования на наборах данных GWAS система показала превосходство над PoPS в большинстве сценариев. В рамках тематического исследования неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD) использование GMIP-PLSR совместно с данными scRNA-seq позволило выявить наборы генов с более высокой наследуемостью и выраженной обогащенностью в специфических путях заболевания. Инструмент представляет высокую значимость для биоинформатики и персонализированной медицины, обеспечивая эффективную реприоритизацию генов в пост-GWAS анализах.

Исследование посвящено роли консервативных молекул воды (CWM) в белковых структурах человека и их влиянию на патогенность генетических вариаций. Авторы систематически сопоставили однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) с сайтами связывания лигандов и консервативными водными позициями в базе данных Protein Data Bank. Результаты показали, что патогенные варианты значительно обогащены в позициях CWM, особенно в участках связывания лигандов. Для установления механизмов исследователи провели молекулярно-динамическое моделирование на примере глукосилцерамидазы (GCase), кодируемой геном GBA1 и связанной с болезнью Гоше и риском болезни Паркинсона. Удаление одной консервативной молекулы воды в диком типе белка воспроизвело ключевые структурные особенности патогенного варианта L444P, тогда как стабилизация этой воды в мутанте восстановила нативное поведение. Эти данные предоставляют прямые доказательства того, что нарушение консервативных молекул воды может вызывать долгосрочные структурные изменения, соответствующие мутациям, ассоциированным с заболеваниями. Работа идентифицирует консервативные молекулы воды как функциональные структурные элементы, чьё нарушение представляет собой рецидивирующий механизм дисфункции белка.

Исследование посвящено оценке перехода на новую версию программного обеспечения FoldX5.1 в рамках структуры MAVISp — многоуровневой системы для структурного анализа миссенс-вариантов белков. Стабильность белка является одним из ключевых аналитических слоёв этой системы, используемой для механистической интерпретации генетических вариантов с клиническими последствиями. Методология включала сравнение предсказанных изменений свободной энергии сворачивания для 539 809 общих вариантов в 119 белках между версиями FoldX5 и FoldX5.1. Ключевые результаты показали высокую общую согласованность: среднее значение коэффициента корреляции Пирсона составило 0.933, а средний коэффициент Коэна — 0.814. Большинство белков продемонстрировали сильную конкордантность, при этом только три белка (NUPR1, TSC1 и TMEM127) показали слабое согласие, что было связано с низким доверием AlphaFold2 к предсказанию структуры в этих случаях. Отсутствие систематической междоменной смещённости подтверждает возможность внедрения FoldX5.1 без компромиссов в совместимости с существующими записями. Для плавного перехода будет установлен переходный период, в течение которого существующие записи сохранят аннотации FoldX5 до ежегодного обновления, а новые данные будут обрабатываться с использованием FoldX5.1. Добавление версии FoldX как новой метаданных аннотации в базу MAVISp обеспечит прозрачность и воспроизводимость результатов в долгосрочной перспективе.

Исследование применяет машинное обучение для предсказания подтипов MODY (GCK-MODY и HNF1A-MODY) до генетического тестирования. Гауссовский наивный байесовский классификатор показал ROC AUC 0.724 для GCK-MODY, а Random Forest — 0.712 для HNF1A-MODY. SHAP-анализ обеспечил интерпретируемость модели.

Исследование представляет новый подход к решению проблемы диагностики редких генетических заболеваний, где пациенты часто проходят многолетнюю «диагностическую одиссею» без постановки точного диагноза. Авторы предлагают симуляционную фреймворк GraPhens, который использует структуру онтологии фенотипов человека (HPO) совместно с двумя эмпирически обоснованными мягкими априорными распределениями — по количеству наблюдаемых фенотипов на случай и специфичности фенотипов — для генерации синтетических пар фенотип-ген. На основе этих синтетических случаев обучается графовая нейронная сеть GenPhenia, которая работает с подграфами фенотипов конкретного пациента вместо плоских наборов фенотипов. Несмотря на то, что модель обучалась исключительно на синтетических данных, она демонстрирует способность обобщаться на реальные ранее не встречавшиеся клинические случаи и превосходит существующие методы приоритизации генов, основанные на фенотипах, на двух реальных наборах данных. Результаты показывают, что когда данные пациентов ограничены, но доступна структурированная онтология, principled simulation может обеспечить эффективные тренировочные данные для сквозных нейросетевых моделей диагностики. Это особенно актуально для редких заболеваний, где сбор достаточного количества клинических случаев затруднён, а структурированные онтологии позволяют генерировать реалистичные синтетические данные.

Исследование представляет новый метод интеграции данных трех типов омикс (транскриптома, транслатома и протеома) с использованием тензорной декомпозиции 4D. Авторы применили метод неконтролируемого извлечения признаков к данным о голодании по разветвленным аминокислотам, выделив 1,781 ген с пониженной трансляционной эффективностью и 221 ген с буферизацией. Генеративный ИИ использовался для функциональной интерпретации и анализа обогащения, что позволило идентифицировать шесть основных биологических единиц — от репликации генома до эпигенетической регуляции. Подход выявляет биологически значимые кластеры генов, лежащие в основе клеточных переходов, и превосходит традиционные попарные анализы. Методология открывает новые возможности для анализа сложных многослойных регуляторных процессов в биологии. Результаты могут иметь значение для понимания механизмов клеточной дифференцировки и патогенеза заболеваний, связанных с нарушением протеостаза.