дизайн лекарств

Исследователи разработали AMPainterV2 — модель искусственного интеллекта для дизайна антимикробных пептидов (АМП), использующую генеративное состязательное обучение с подражанием. Модель интегрирует архитектуру Mixture-of-Experts (MoE) для поддержки операций вставки, удаления и мутации, расширяя пространство эволюционного дизайна. В экспериментах in vitro все 10 пептидов с наивысшим рейтингом, созданные из случайных последовательностей, продемонстрировали активность как мембрано-литические АМП. Лучший кандидат показал среднюю минимальную ингибирующую концентрацию (MIC) 1,5 мкМ и превзошёл полимиксин B по мембрано-литической активности. Версия модели только с удалением позволила миниатюризировать пептиды: получено 6 укороченных пептидов с сопоставимой или улучшенной активностью при среднем сокращении длины на 36%. AMPainterV2 представляет механизм-ориентированный подход к дизайну АМП и предлагает экономически эффективный инструмент для разработки новых антимикробных препаратов против устойчивых патогенов.

В данной работе представлен инновационный метод Perturbed Flow Matching (PFM), предназначенный для ускорения процесса разработки лекарственных препаратов путем генерации трехмерных молекул, связывающихся с конкретными белковыми мишенями. В отличие от существующих диффузионных моделей, требующих большого количества шагов дискретизации, PFM использует фреймворк потокового сопоставления (Flow Matching), что позволяет значительно снизить вычислительные затраты. Авторы разработали уникальный дизайн пути условной вероятности, который интегрирует информацию о сайтах связывания в карманах белков и корреляцию между типами атомов и их координатами. Экспериментальная проверка на наборе данных CrossDocked2020 показала, что PFM достигает передовых показателей (SOTA) аффинности связывания со средним значением -7.12. Ключевым преимуществом метода является ускорение генерации валидных молекул в 21.3 раза по сравнению с существующими аналогами. Данная технология имеет критическое значение для фармацевтической отрасли, позволяя сократить время и стоимость компьютерного моделирования новых лекарств.

В статье представлен новый метод FUSED (Functional Unification of Structural and Elemental Descriptors), предназначенный для глубокого анализа сайтов связывания белков с лигандами. В отличие от традиционных подходов, использующих фиксированные пороговые расстояния, FUSED рассматривает структурную и химическую информацию как непрерывные функции от расстояния до лиганда. Структурные характеристики моделируются через дескрипторы на основе ковариации (фреймворк CDPA), а химический состав — через изометрические логарифмические отношения (ilr-координаты). Исследование проводилось на двух эталонных наборах данных: Extended Kahraman (для многоклассовой дискриминации лигандов) и TOUGH-C1 (для бинарной классификации сайтов связывания). Результаты показали, что FUSED создает компактные низкоразмерные представления с высокой предсказательной способностью, сопоставимой с существующими методами машинного обучения и выравнивания последовательностей. Метод отличается низкой вычислительной сложностью и высокой интерпретируемостью, что делает его перспективным инструментом для компьютерного дизайна лекарств и функциональной характеристики белков.

Anthropic запустила бета-версию Claude Science, которая интегрируется с инструментарием NVIDIA BioNeMo для ускорения биомедицинских исследований. Система позволяет ученым использовать естественный язык для управления сложными рабочими процессами, такими как предсказание структур белков и дизайн молекул, через специализированных ИИ-агентов.

В исследовании представлен ProMiSE — первый специализированный бенчмарк, предназначенный для оценки способности моделей ИИ учитывать динамическую природу белков и их переходы между различными конформационными состояниями. Авторы разработали уникальный набор данных, объединяющий механизмы внутренних, лиганд-индуцированных и белок-индуцированных изменений. В ходе тестирования передовых моделей, включая AlphaFold3 и современные генеративные подходы, было выявлено, что существующие системы плохо справляются с моделированием множественных состояний и часто игнорируют биологический контекст. Анализ внутренних представлений показал, что обучение на доминирующих структурах смещает предсказания моделей в сторону наиболее часто встречающихся состояний, подавляя альтернативные биологически важные формы. При этом использование модели BioEmu продемонстрировало, что снижение предвзятости на этапе декодирования позволяет существенно улучшить точность сэмплирования многосостояний без необходимости радикальной переработки архитектуры парных представлений. Данная работа критически важна для развития структурной биологии и разработки ИИ-инструментов для точного дизайна лекарств.

В исследовании представлена интегративная стратегия поиска новых терапевтических мишеней для борьбы с болезнью Шагаса (Trypanosoma cruzi) и лейшманиозом. Авторы использовали методы протеомного майнинга и структурного моделирования для идентификации фосфопируватгидратазы (PPH) как перспективной мишени, обладающей высокой специфичностью и отсутствием сходства с человеческими гомологами. С помощью AlphaFold были построены трехмерные модели PPH, которые прошли последующую оптимизацию методом молекулярной динамики. В ходе виртуального скрининга базы данных LANaPDB был выявлен наиболее перспективный кандидат — аптосимон. Экспериментальная проверка показала высокую антипаразитарную активность соединения (hinokinin, производное аптосимона) против внутриклеточных амастигот T. cruzi с показателем IC50 = 3,52 мкг/мл и против промастигот Leishmania donovani с IC50 = 13,06 мкг/мл. Результаты подтверждают потенциал PPH как универсальной мишени для разработки новых лекарственных средств против широкого спектра кинетопластидных паразитов.

Исследование представляет HalluDesign-NA — инновационный фреймворк, предназначенный для проектирования функциональных нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) с нуля (de novo). Авторы расширили существующую архитектуру HalluDesign, интегрировав в неё специализированный модуль NA-MPNN для оптимизации последовательностей нуклеиновых кислот. Методология базируется на итеративной совместной оптимизации структуры и последовательности, что позволяет преодолеть ограничения текущих моделей, таких как AlphaFold3, в вопросах направленного дизайна. Компьютерное бенчмаркирование охватило задачи проектирования одноцепочечной ДНК (ssDNA), одноцепочечной РНК (ssRNA) и аптамеров. Результаты тестов показали стабильный рост показателей достоверности моделей, включая pLDDT и ipTM, при соблюдении различных ограничений по длине последовательности, симметрии и контексту белковых структур. Данная разработка имеет критическое значение для биомедицины и биотехнологий, открывая путь к созданию новых терапевтических агентов и биосенсоров на основе искусственно сконструированных нуклеиновых кислот.

В статье представлен ConfSeq — инновационный язык описания молекулярных конформаций, разработанный для интеграции трехмерных структур в архитектуры больших языковых моделей (LLM). Исследователи из группы Xiong et al. предложили методологию, которая позволяет переводить сложные пространственные данные о молекулах в текстово-подобные последовательности, понятные для ИИ. Это открывает новые возможности для решения критически важных задач: предсказания конформеров, генерации новых трехмерных молекулярных структур и создания эффективных молекулярных представлений. Применение ConfSeq позволяет моделям выполнять задачи молекулярного моделирования с высокой точностью, сопоставимой с узкоспециализированными графовыми нейросетями. Данная разработка имеет фундаментальное значение для компьютерного дизайна лекарств (CADD) и ускорения разработки новых терапевтических агентов. Технология фактически устраняет разрыв между методами обработки естественного языка и структурной биохимией.

В исследовании представлен новый легковесный классификатор на базе сверточных нейронных сетей (CNN) для прогнозирования функций терапевтических пептидов напрямую из их аминокислотных последовательностей. Авторы использовали самую обширную на данный момент базу данных, включающую 54 655 пептидов, распределенных по 48 функциональным категориям. Ключевым инновационным методом стала стратегия негативной выборки на основе марковских моделей, позволяющая генерировать синтетические «ловушки» (decoys) различного уровня сложности. При тестировании на контрольном наборе данных частота ложноположительных результатов (FRP) была снижена с более чем 60% у предыдущих моделей до впечатляющих 2,1%. Ансамбль из пяти моделей достиг показателей Micro F1 78,9% и Macro F1 54,6%, при этом модель в 4 раза эффективнее по количеству параметров, чем существующие аналоги, и способна предсказывать в 4 раза больше функций. Анализ через L1-регуляризацию подтвердил, что нейросеть выявляет биологически значимые консервативные мотивы, что делает метод пригодным для ускорения дизайна новых лекарственных препаратов.

В данной научной работе представлена инновационная скоринговая функция GMI-Score, предназначенная для высокоточного прогнозирования аффинности связывания в процессе рационального дизайна лекарств. Авторы разработали метод моделирования многоуровневых взаимодействий на основе графовых представлений, которые учитывают как парные, так и тройные атомные признаки для фиксации кооперативных пространственных паттернов. Использование стратегии слияния признаков (feature fusion) позволило повысить точность модели, сохранив при этом её вычислительную эффективность. В ходе масштабного тестирования на наборах данных PDBbind (версии 2013, 2016, 2020), CSAR-NRC-HiQ и PDBbind-Redocked, модель продемонстрировала превосходство над существующими SOTA-решениями, достигнув коэффициента корреляции Пирсона до 0,877. Исследование подтвердило высокую устойчивость и обобщающую способность алгоритма даже в условиях строгого контроля утечки данных и при реалистичных сценариях докинга. Данная разработка имеет критическое значение для ускорения разработки новых фармацевтических препаратов с помощью ИИ.

В исследовании представлен APOSM — новый алгоритм активного обучения, предназначенный для оптимизации дизайна малых молекул, что критически важно для разработки лекарственных препаратов. Основная проблема существующих суррогатных моделей заключается в шуме и разреженности данных при скрининге, что снижает точность предсказаний. Авторы предложили использовать попарное сравнение молекул вместо обучения на абсолютных оценах, что обеспечивает более надежный сигнал для отбора активных кандидатов. Методология APOSM объединяет генератор на основе фрагментов, графовую нейронную сеть (GNN) с механизмом передачи сообщений для попарного сравнения и вероятностное ранжирование в рамках пакетного цикла сбора данных. Тестирование на бенчмарке Practical Molecular Optimization и задаче по поиску лигандов GPCR показало, что APOSM значительно превосходит методы Graph-GA и классическую точечную регрессию. Наибольшая эффективность алгоритма наблюдается в сценариях, где калибровка абсолютных оценок наиболее затруднена, что делает его перспективным инструментом для ускорения доклинических исследований.

В исследовании представлен инновационный метод поиска селективных ингибиторов PDE4B, которые могут обеспечить противовоспалительный эффект при лечении ХОБЛ, минимизируя побочные эффекты, связанные с изоформой PDE4D. Авторы использовали интегрированный пайплайн, включающий интерпретируемое машинное обучение (Random Forest с анализом SHAP), виртуальный скрининг базы данных природных соединений LOTUS и молекулярную динамику. Классификатор, обученный на данных ChEMBL, показал высокую точность (AUC-ROC = 0.955) и позволил отобрать 119 698 потенциально активных соединений. После многоступенчатого фильтрации (Lipinski, PAINS, QED) и иерархического докинга были выявлены четыре лид-соединения с энергией связывания от -9.123 до -12.080 ккал/моль, что превосходит показатели эталонного препарата рофлумиласта (-7.658 ккал/моль). Лучший кандидат, LTS0048837, продемонстрировал стабильную структуру комплекса в ходе 100-наносекундной симуляции молекулярной динамики и показал более высокую селективность к PDE4B по сравнению с PDE4D. Данная работа закладывает основу для создания новых лекарственных средств на базе природных соединений с помощью ИИ-методов.

В исследовании представлен IDBSpred — новый метод на основе последовательностей для предсказания сайтов связывания внутренне неупорядоченных белков (IDP) на структурированных белках-партнерах на уровне отдельных аминокислотных остатков. Методология включает использование эмбеддингов последовательностей, полученных с помощью мощной языковой модели белка ESM-2, в качестве входных данных для классификатора на базе многослойного перцептрона (MLP). Для обучения и тестирования использовалась база данных DIBS, содержащая более 700 нередундантных комплексов IDP-белок. Исследование выявило, что сайты связывания обогащены ароматическими остатками (Trp, Tyr, Phe) и полярными заряженными аминокислотами, при этом наблюдается дефицит Ala и малых конформационно ограниченных остатков. Разработанный классификатор показал высокую эффективность с показателем ROC AUC 0.87 и средней точностью (average precision) 0.61. Результаты структурных исследований подтвердили, что предсказанные сайты в значительной степени соответствуют экспериментально определенным интерфейсам связывания. Данный инструмент предоставляет практическую основу для изучения интерфейсов, опосредованных IDP, и идентификации потенциальных терапевтических мишеней (hotspots).

Исследование посвящено критической проблеме разработки малых интерферирующих РНК (siRNA) для таргетной терапии: риску побочных эффектов и нестабильности РНК. Авторы выявили системную ошибку в существующих in silico моделях — утечку данных (data leakage) при перекрестной проверке, что приводит к искусственному завышению точности прогнозов. В работе предложен новый строгий фреймворк, использующий z-кривые (3D-представление физико-химических свойств РНК) для контекстно-зависимого кодирования последовательностей. Разработанная модель достигла показателя AUC 0.845 на валидации без утечки данных, при этом скорость вычислений оказалась в 380 раз выше, чем у предыдущих решений. Исследование доказывает, что качество представления данных важнее сложности самой модели. Результаты работы создают фундамент для создания надежных и проверяемых методов дизайна последовательностей в области РНК-терапии.

В данном исследовании представлен инновационный метод аффинной хроматографии, основанный на использовании циклических пептидов, спроектированных с помощью компьютерного моделирования (in silico). Основной целью работы стала разработка высокоспецифичных лигандов для очистки белка C1q, играющего ключевую роль в классическом пути активации системы комплемента. Авторы применили передовую модель предсказания биомолекулярных структур AlphaFold2 для дизайна специфических связывающих пептидов. В ходе работы были синтезированы лариатные циклические пептиды с дисульфидным циклом и биотинилированием, которые затем иммобилизовались на стрептавидиновых носителях. Экспериментальные тесты подтвердили, что разработанная колонка эффективно и специфично захватывает C1q, обеспечивая элюцию с помощью стандартного градиента концентрации NaCl. Важным достижением является сохранение высокой селективности даже в присутствии плазмы крови, что доказывает практическую надежность метода. Данная стратегия de novo дизайна позволяет значительно ускорить процесс создания лигандов, снижая временные и финансовые затраты по сравнению с традиционными методами.

В данном исследовании рассматривается процесс рационального проектирования одноцепочечных вариабельных фрагментов антител (scFv), нацеленных на рецептор GUCY2C, который экспрессируется более чем в 90% случаев колоректального рака. Основное внимание уделено изучению влияния различных пептидных линкеров на фолдинг, стабильность и связывание антигена. Методология исследования базируется на использовании передовых вычислительных методов: молекулярного моделирования, белок-белкового докинга и симуляций молекулярной динамики (MD). Полученные результаты позволяют оценить конформационную стабильность и междоменную организацию конструктов в динамике. Авторы разработали вычислительную платформу, которая позволяет оптимизировать антитела для прецизионной онкологии, минимизируя ошибки при их дизайне. Работа имеет высокую значимость для разработки таргетной иммунотерапии при гастроинтестинальных злокачественных новообразованиях.

Исследование представляет новый фреймворк для предсказания аффинности связывания белков (protein-protein binding affinity) исключительно на основе их последовательностей, что критически важно для оптимизации антител и разработки биопрепаратов. Авторы предложили метод метрического обучения, где две белковые последовательности проецируются в общее латентное пространство, а косинусное сходство между ними напрямую коррелирует с экспериментальной аффинностью. Модель использует эффективную тонкую настройку параметров (PEFT) языковых моделей белков. В тестах на бенчмарке PPB-Affinity модель достигла коэффициента корреляции Пирсона r = 0,89 на случайном разделении и продемонстрировала высокую обобщающую способность на эволюционно далеких белках (r = 0,61 при идентичности последовательностей <30%). На наборе данных AB-Bind метод с использованием всего 30% данных (r = 0,756, RMSE = 0,688) превзошел модели, обученные на 90% данных. Важной особенностью является интерпретируемость: анализ на уровне остатков показал, что модель фокусирует внимание на интерфейсных остатках, соответствующих экспериментально подтвержденным «горячим точкам» взаимодействия. Это открывает масштабируемый путь к дизайну терапевтических антител без необходимости получения сложных 3D-структур.

Исследователи представили CROWN — новый специализированный датасет, предназначенный для обучения моделей машинного обучения, предсказывающих взаимодействия белков и лигандов. В отличие от существующих баз данных, таких как PDBBind, которые ограничены в объеме, или PLInder, lacking качества, CROWN использует автоматизированный конвейер предобработки для обеспечения высокой точности структур. Из исходных 649 915 систем после применения строгих фильтров (разрешение кристаллографии, полнота карманов, протонирование при физиологическом pH) было отобрано 153 005 высококачественных комплексов. Ключевой инновацией является этап минимизации энергии с использованием кастомных ограничений, что позволяет устранить структурную неоднородность, возникающую из-за различий в методах рефлексии кристаллографов, не искажая при этом экспериментальную геометрию связывания. Датасет обеспечивает четырехкратное увеличение разнообразия белков и видов по сравнению с PDBBind, при этом фокусируясь на геометрии атомов, а не на смещенных показателях аффинности. CROWN станет фундаментальным ресурсом для обучения генеративных моделей связывания, разработки скоринг-функций и бенчмаркинга методов предсказания взаимодействий.

Исследователи представили mRNA-GPT — инновационную генеративную модель, предназначенную для сквозного проектирования полноразмерных последовательностей мРНК. В отличие от традиционных методов, оптимизирующих отдельные участки, mRNA-GPT осуществляет совместную оптимизацию трех ключевых регионов: 5' UTR, CDS (кодирующая последовательность) и 3' UTR, что позволяет учитывать долгосрочные зависимости и регуляторные взаимодействия между ними. Модель прошла предварительное обучение на колоссальном массиве данных из 30 миллионов естественных последовательностей мРНК различных организмов. Для достижения целевых показателей, таких как период полураспада и эффективность трансляции, авторы применили обучение с подкреплением (Reinforcement Learning) с использованием алгоритма Proximal Policy Optimization (PPO). mRNA-GPT поддерживает гибкие режимы генерации, позволяя создавать как отдельные регионы, так и полноценные последовательности с заданными свойствами. Результаты тестирования показали превосходство модели над современными аналогами (SOTA) в задачах оптимизации стабильности 3' UTR и повышения скорости трансляции CDS, обеспечивая достижение Парето-оптимальных решений при многокритериальной оптимизации.