дизайн лекарств

В данном исследовании представлен инновационный метод аффинной хроматографии, основанный на использовании циклических пептидов, спроектированных с помощью компьютерного моделирования (in silico). Основной целью работы стала разработка высокоспецифичных лигандов для очистки белка C1q, играющего ключевую роль в классическом пути активации системы комплемента. Авторы применили передовую модель предсказания биомолекулярных структур AlphaFold2 для дизайна специфических связывающих пептидов. В ходе работы были синтезированы лариатные циклические пептиды с дисульфидным циклом и биотинилированием, которые затем иммобилизовались на стрептавидиновых носителях. Экспериментальные тесты подтвердили, что разработанная колонка эффективно и специфично захватывает C1q, обеспечивая элюцию с помощью стандартного градиента концентрации NaCl. Важным достижением является сохранение высокой селективности даже в присутствии плазмы крови, что доказывает практическую надежность метода. Данная стратегия de novo дизайна позволяет значительно ускорить процесс создания лигандов, снижая временные и финансовые затраты по сравнению с традиционными методами.

В данном исследовании рассматривается процесс рационального проектирования одноцепочечных вариабельных фрагментов антител (scFv), нацеленных на рецептор GUCY2C, который экспрессируется более чем в 90% случаев колоректального рака. Основное внимание уделено изучению влияния различных пептидных линкеров на фолдинг, стабильность и связывание антигена. Методология исследования базируется на использовании передовых вычислительных методов: молекулярного моделирования, белок-белкового докинга и симуляций молекулярной динамики (MD). Полученные результаты позволяют оценить конформационную стабильность и междоменную организацию конструктов в динамике. Авторы разработали вычислительную платформу, которая позволяет оптимизировать антитела для прецизионной онкологии, минимизируя ошибки при их дизайне. Работа имеет высокую значимость для разработки таргетной иммунотерапии при гастроинтестинальных злокачественных новообразованиях.

Исследователи представили CROWN — новый специализированный датасет, предназначенный для обучения моделей машинного обучения, предсказывающих взаимодействия белков и лигандов. В отличие от существующих баз данных, таких как PDBBind, которые ограничены в объеме, или PLInder, lacking качества, CROWN использует автоматизированный конвейер предобработки для обеспечения высокой точности структур. Из исходных 649 915 систем после применения строгих фильтров (разрешение кристаллографии, полнота карманов, протонирование при физиологическом pH) было отобрано 153 005 высококачественных комплексов. Ключевой инновацией является этап минимизации энергии с использованием кастомных ограничений, что позволяет устранить структурную неоднородность, возникающую из-за различий в методах рефлексии кристаллографов, не искажая при этом экспериментальную геометрию связывания. Датасет обеспечивает четырехкратное увеличение разнообразия белков и видов по сравнению с PDBBind, при этом фокусируясь на геометрии атомов, а не на смещенных показателях аффинности. CROWN станет фундаментальным ресурсом для обучения генеративных моделей связывания, разработки скоринг-функций и бенчмаркинга методов предсказания взаимодействий.

Исследователи представили mRNA-GPT — инновационную генеративную модель, предназначенную для сквозного проектирования полноразмерных последовательностей мРНК. В отличие от традиционных методов, оптимизирующих отдельные участки, mRNA-GPT осуществляет совместную оптимизацию трех ключевых регионов: 5' UTR, CDS (кодирующая последовательность) и 3' UTR, что позволяет учитывать долгосрочные зависимости и регуляторные взаимодействия между ними. Модель прошла предварительное обучение на колоссальном массиве данных из 30 миллионов естественных последовательностей мРНК различных организмов. Для достижения целевых показателей, таких как период полураспада и эффективность трансляции, авторы применили обучение с подкреплением (Reinforcement Learning) с использованием алгоритма Proximal Policy Optimization (PPO). mRNA-GPT поддерживает гибкие режимы генерации, позволяя создавать как отдельные регионы, так и полноценные последовательности с заданными свойствами. Результаты тестирования показали превосходство модели над современными аналогами (SOTA) в задачах оптимизации стабильности 3' UTR и повышения скорости трансляции CDS, обеспечивая достижение Парето-оптимальных решений при многокритериальной оптимизации.

Исследователи представили Cyclome — комплексную вычислительную платформу для анализа циклических пептидов, которые являются перспективными каркасами для создания новых лекарственных препаратов. В ходе работы авторы объединили разрозненные данные в единый структурированный ресурс Cyclome930, увеличив объем аннотированных пептидов в 3,4 раза (с 276 до 930 соединений). Методология включает разработку уникального алгоритма выравнивания последовательностей, учитывающего вращательную симметрию и топологию узлов, а также проведение полноатомного молекулярно-динамического моделирования методом репликационного обмена (REMD) в диапазоне температур от 298 K до 400 K. На основе полученных данных была обучена модель машинного обучения STop2Melt, которая предсказывает температуру плавления пептидов, используя циклические эмбеддинги (ESMc) и векторы смещения для учета топологии. Кроме того, была разработана модель CritiCL для оценки способности пептидов связывать критически важные минералы. Данная работа создает фундаментальную базу для направленного дизайна стабильных циклических пептидов и их применения в биомедицине и промышленной биорекуперации.

В исследовании представлен VASCIF (Variable-domain Antibody-antigen Structural Complex Interface Finder) — инновационный фреймворк для предсказания интерфейсов взаимодействия антител и антигенов на уровне остатков. Модель построена на архитектуре Masked Graph Attention (MGA), которая представляет белковые комплексы в виде графов аминокислотных остатков, позволяя эффективно улавливать сложные нелокальные структурные зависимости. Разработанный метод решает критические проблемы текущих подходов: ограниченность структурных наборов данных и сильный дисбаланс классов. Согласно результатам тестирования на курируемых наборах данных, VASCIF демонстрирует показатели state-of-the-art (лучшие в своем классе) при кросс-валидации. Исследователи отметили, что переопределение интерфейсов с использованием увеличенного порога расстояния между остатками (~10 ангстрем) значительно повышает точность предсказания. Модель обладает высокой интерпретируемостью, восстанавливая биофизически значимые паттерны взаимодействия, что критически важно для ускорения разработки новых терапевтических антител и понимания механизмов иммунного распознавания.

В статье представлен DESPOT — новый анизотропный фреймворк на основе знаний (knowledge-based potentials), предназначенный для оценки взаимодействий между белками и лигандами. В отличие от классических изотропных методов, которые учитывают только расстояние, DESPOT моделирует условную вероятность нахождения определенных типов атомов лиганда в дискретных пространственных позициях вокруг атомов белка. Это позволяет учитывать направленные предпочтения (водородные связи, ароматические и галогенные взаимодействия) и стерическое исключение через выделенное состояние «пустоты». Тестирование на бенчмарке CASF-2016 показало, что DESPOT значительно превосходит существующие методы в задачах дискриминации поз и виртуального скрининга (p < 0.0001 для всех факторов обогащения). Исследование также подчеркивает важность минимизации энергии обучающих структур и указывает на проблему переобучения в методах на основе знаний. Данная разработка открывает новые возможности для высокоточного дизайна лекарств на основе структуры (structure-based design) и характеризации сайтов связывания.

В исследовании представлен OmniCleave — инновационный фреймворк на основе геометрического графового обучения, предназначенный для точного моделирования специфичности взаимодействия протеаз и их субстратов. В отличие от существующих методов, опирающихся на последовательности или локальные мотивы, OmniCleave использует мультимасштабные структурные графы и топологию взаимосвязей протеаз для учета пространственного контекста. Модель была обучена на обширном наборе данных, включающем 57 278 пар «протеаза-субстрат», полученных из 9 651 субстрата, охватывающих более 100 протеаз шести различных семейств. Результаты тестирования на крупных бенчмарках показали превосходство OmniCleave над существующими подходами и позволили выявить интерпретируемые геометрические детерминанты распознавания субстратов. Практическая значимость работы подтверждена экспериментальной валидацией, в ходе которой были обнаружены три новых субстрата каспазы-3 и 21 сайт расщепления. Данная разработка открывает новые возможности для системного анализа протеазной биологии и разработки таргетных терапевтических средств.

Исследователи представили Pro2RNA — мультимодальную языковую модель для обратного перевода, которая генерирует кодирующие последовательности мРНК из соответствующих белковых последовательностей с учётом таксономической информации организма-хозяина. Модель интегрирует несколько предобученных языковых моделей: ESM2 для представления белков, SciBERT для понимания таксономии и генеративную РНК-модель для генерации последовательностей на уровне кодонов. Обучение проводилось на парах мРНК-белок из наборов данных эукариот и бактерий, что позволило модели изучить видовые генетические коды и паттерны использования кодонов. Pro2RNA генерирует адаптированные к хозяину и естественные последовательности мРНК, что критически важно для разработки мРНК-вакцин и нуклеиновых терапевтических препаратов. В множественных бенчмарк-оценках Pro2RNA соответствует или превосходит существующие методы оптимизации. Технология решает ключевую проблему — видоспецифичное проектирование оптимальных кодирующих последовательностей для заданного белка. Это открывает возможности для создания более эффективных и безопасных мРНК-терапевтических средств с учётом особенностей организма-хозяина.