транскриптомика

Авторы разработали интерпретируемую модель scTIME, которая преобразует данные транскриптомики одиночных клеток в баллы для массовых образцов, чтобы прогнозировать ответ на иммунотерапию при немелкоклеточном раке легкого. Модель на базе алгоритма ElasticNet достигла ROC-AUC 0.810, выявив ключевые иммунные программы, связанные с ответом на лечение. Исследование демонстрирует потенциал многоомного подхода для разработки прозрачных биомаркеров без опоры на единичные пути.

В статье представлен новый фреймворк глубокого метаобучения под названием GGE (General Gene Expression), разработанный для решения проблемы классификации транскриптомов человека в условиях дефицита размеченных данных. Авторы обучили модель на массиве из 5 220 различных биомедицинских задач предсказания, извлеченных из 1 779 уникальных наборов данных, что позволи алгоритму выучить универсальную инициализацию, захватывающую общие биологические паттерны. Ключевое преимущество подхода заключается в его способности достигать высокой точности на новых наборах данных даже при наличии лишь небольшого количества образцов с известными метками, что критически важно для редких заболеваний или дорогостоящих экспериментов. Исследование демонстрирует, что GGE превосходит традиционные классификаторы в условиях ограниченных данных, сохраняя эффективность независимо от используемых платформ RNA-seq и методов предварительной обработки. Дополнительно, анализ на основе механизма внимания выявил гены, стабильно вносящие вклад в производительность модели across различных биологических задач, что открывает новые возможности для понимания общих детерминант биологических состояний. Результаты работы доказывают, что GGE является мощным инструментом для биомедицинских исследований, где сбор больших размеченных наборов данных затруднен или невозможен, обеспечивая надежную классификацию транскриптомов.

Исследование, опубликованное в виде научного препринта, посвящено истинной полицитемии (PV) — редкому хроническому миелопролиферативному заболеванию, вызванному мутацией JAK2V617F и характеризующемуся неконтролируемой пролиферацией эритроидных клеток. Хотя мутация возникает в гемопоэтических стволовых клетках, стадия дифференцировки, на которой её транскрипционные последствия впервые становятся биологически значимыми, оставалась неопределённой. Авторы применили многоуровневый транскриптомный подход, объединивший дифференциальную экспрессию генов, анализ лиганд-рецепторных взаимодействий NicheNet, траекторный анализ псевдовремени и профилирование CNV на данных scRNA-seq с последующей валидацией на объемных транскриптомах. В результате базофильные эритробласты идентифицированы как критическая точка перехода, где JAK2V617F переключается из состояния «геномно присутствующей, но транскрипционно молчащей» мутации в активный драйвер заболевания, изменяющий траекторию дифференцировки и отвечающий на терапию. Дифференциальная экспрессия выявила качественно отличный сигнатурный профиль на этой стадии, включая ERFE-опосредованную дисрегуляцию железа, коактивацию RAS/MAPK через MAP2K2 и эпигенетическое перепрограммирование. NicheNet показал формирование оси ремоделирования ниши, управляемой суперсемейством TGF-β и хемокинами, а псевдовременной анализ продемонстрировал, что базофильные эритробласты — первая эритроидная популяция с дивергенцией траекторий, зависящей от состояния, тогда как более ранние предшественники не проявляли её, несмотря на носительство мутации. Лечение интерфероном давало наиболее широкий контр-ответ именно на этой стадии, резко снижаясь впоследствии, что определяет базофильные эритробласты как главную терапевтическую мишень и точку максимальной уязвимости при PV. Работа имеет прямое значение для понимания патогенеза и оптимизации таргетной терапии миелопролиферативных заболеваний.

Детская глиома низкой степени злокачественности (pLGG) — наиболее распространенный тип опухоли мозга у детей, составляющий около 30% всех опухолей центральной нервной системы у детей. pLGG имеет множество молекулярных подтипов, различающихся по прогрессированию заболевания, характеру рецидивов и ответу на лечение. Традиционные лабораторные методы молекулярного профилирования и гистопатологии трудоемки, дороги и медленны. Существующие методы ИИ/МО для молекулярной классификации pLGG обычно выделяют лишь два-три подтипа. Авторы разработали интегрированный подход мета-кластеризации Meta-pLGG, который позволяет выявлять высокоразрешающие молекулярные подтипы и их транскрипционную гетерогенность. Метод включает многократную случайную проекцию (RP) для снижения размерности транскриптомных данных, кластеризацию с помощью шести алгоритмов (иерархическая, K-means, SOM, NMF, GMM, спектральная) и взвешенную мета-кластеризацию (wMetaC) для объединения результатов. На данных 532 пациентов с pLGG подход показал превосходную стабильность и дискриминационную способность по сравнению с традиционными методами. Анализ консенсусной матрицы выявил два основных мега-подтипа, один из которых делится на три подгруппы, другой — на две. Дифференциальный анализ экспрессии генов, молекулярных путей и связей ген-лекарство-болезнь показал значительную транскрипционную гетерогенность между пятью подгруппами. Результаты демонстрируют более высокую производительность и надежность мета-кластеризации для выявления подтипов pLGG, что может способствовать более точной молекулярной классификации и персонализированной терапии.

В статье представлен FACTMx — вариационный фреймворк для совместного моделирования структурированных и простых видов данных с целью обучения интерпретируемых представлений пациентов. Метод решает проблему интеграции мультимодальных данных (например, секвенирование РНК отдельных клеток, пространственная транскриптомика, протеомика, гистология), где каждый пациент имеет множество поднаблюдений — отдельных клеток, пространственных точек или патчей. В отличие от существующих подходов, которые полагаются на отдельно предвычисленные сводки и теряют информацию из структурированных представлений, FACTMx связывает латентные факторы пациентов с кластеризацией поднаблюдений и пропорциями компонентов для каждого пациента, что обеспечивает прямую интерпретацию и последующий анализ ассоциаций. Фреймворк поддерживает различные предположения о смесях для структурированных представлений, включая тематические и гауссовы структуры, сохраняя модульные параметризации кодера-декодера. В симуляциях, охватывающих разреженные и плотные зависимости и несколько режимов шума, FACTMx улучшил реконструкцию, интеграцию и восстановление структурированных компонентов по сравнению с предыдущими методами. При применении к когортам немелкоклеточного рака легкого FACTMx выявил связанные с выживаемостью латентные сигналы, связанные с иммунным микроокружением, путями экспрессии генов и пространственно когерентными гистологическими паттернами. В продольной когорте коронарного синдрома FACTMx выделил ось, связанную с исходами, сопряженную с изменением фракции выброса, состояниями иммунных клеток, растворимыми медиаторами и маркерами повреждения сердца. Результаты подтверждают ценность совместного структурированно-простого моделирования для интерпретируемой мультимодальной стратификации пациентов.

В статье представлен интерактивный транскрипционный ландшафт рака молочной железы, построенный на основе интеграции данных РНК-секвенирования 2284 образцов пациентов из 13 исследований. Авторы использовали гармонизированный конвейер обработки, коррекцию батч-эффектов, консенсусную кластеризацию и метод снижения размерности PaCMAP для визуализации гетерогенности заболевания в единой системе координат. Консенсусная кластеризация выявила пять основных регионов, аннотированных с помощью PAM50-подобных оценок: Luminal A, Luminal B, HER2-обогащенный и два базальных кластера. Базальные кластеры разделились на иммунно-богатую область с T-клеточным воспалением, опухоль-ассоциированными макрофагами (TAM) и низкой чистотой опухоли, а также на область, управляемую клеточным циклом, с пролиферацией и репликацией ДНК. Наложение маркерных генов, сигнатур путей, киназ, нейрональных сигнальных программ, состояний рак-ассоциированных фибробластов (CAF) и программ TAM выявило пространственно организованную биологию подтипов и гетерогенность микросреды. Проекция сигнатур устойчивости к терапии показала регионы, связанные с прогнозируемой резистентностью к HER2-направленной и гормональной терапии. Этот ресурс предоставляет сообществу основу для поиска биомаркеров и интерактивного изучения транскрипционных состояний, что может ускорить разработку персонализированных подходов к лечению рака молочной железы.

Исследователи разработали COMPASS — интерпретируемую линейную модель машинного обучения для предсказания того, как генетические возмущения изменяют транскриптом клетки. Модель была протестирована на 2 270 CRISPRi-возмущениях в шести различных клеточных линиях. COMPASS декомпозирует каждый ответ на две компоненты: общую (масштабированный ответ на уровне клеточной линии) и ген-специфичную (остаточную), оценивая их отдельно. Коэффициент общего ответа сильно консервативен между клеточными линиями (Kendall's W=0.59), а позиция возмущения на континууме ответов предсказуема из эмбеддингов белковых взаимодействий STRING (R²=0.35). Модель превзошла существующие подходы scGPT, CPA, GEARS, GenePert и State как по точности предсказания ответа (de-biased Pearson delta 0.34 против ≤0.32), так и по дискриминации возмущений (cosine PDS gain 0.23 против ≤0.08). Результаты предлагают новый подход к предсказанию возмущений через покомпонентный вывод, где каждая компонента оценивается из наиболее подходящих для неё данных, что может ускорить разработку таргетных терапий и понимание молекулярных механизмов заболеваний.

Исследователи представили Hoike — фреймворк на основе искусственного интеллекта для генерации синтетических транскриптомных данных, специфичных для различных заболеваний. Система комбинирует архитектуру Joint-Embedding Predictive Architecture (JEPA) с латентной диффузионной моделью, позволяя создавать condition-specific bulk transcriptomes на основе нормальных референсных профилей тканей. Методология включает парное обучение нормальных и патологических образцов, тканеспецифичное кондиционирование и ограниченное неотрицательное декодирование для обеспечения биологической валидности результатов в пространстве log2(TPM+1). Фреймворк был оценён на данных GTEx (нормальные референсы) и множественных когортах TCGA (онкологические заболевания). Технология решает ключевые проблемы биоинформатики: ограниченность когорт, приватность данных и доменный сдвиг между нормальными и патологическими популяциями. Практическое применение включает анализ дифференциальной экспрессии генов, машинное обучение, безопасный обмен данными, бенчмаркинг алгоритмов и генерацию гипотез в трансляционной биоинформатике, особенно в онкологии.

Исследователи разработали MEGA-ODE — инновационный фреймворк на основе графовых нейронных обыкновенных дифференциальных уравнений для реконструкции динамических омиксных ландшафтов из разреженных временных данных. Метод интегрирует молекулярно-сетевые приоры, графовые нейронные ODE и контекстно-адаптивную маршрутизацию mixture-of-experts для предсказания неизмеренных молекулярных состояний и приоритизации виртуальных возмущений. На транскриптомных данных L1000 и протеомных данных CPPA модель превзошла базовые методы в предсказании удержанных признаков и ненаблюдаемых возмущений, а во временных рядах инфекции SARS-CoV-2 продемонстрировала конкурентоспособное прогнозирование будущих точек времени. В когорте пациентов с COVID-19 предсказанные промежуточные профили улучшили ретроспективную стратификацию по стадиям заболевания относительно только наблюдаемых профилей, при этом экспертные программы выделили иммунные и воспалительные сигналы, ассоциированные с тяжестью течения. В кейс-стади ответа на препараты MAPK и дифференциации стволовых клеток атрибуции приоритизировали связанные с возмущениями рёбра MAPK, регуляторы развития и отношения транскрипционных факторов с мишенями, подтверждённые независимым ChIP-seq анализом промоторных областей. При дифференциации эмбриональных стволовых клеток человека в дефинитивную энтодерму MEGA-ODE приоритизировал кандидаты транскрипционных факторов-возмущений, предсказанно смещающих профили 12-36 часов toward 96-часовые сигнатуры маркеров дефинитивной энтодермы, превращая навигацию траектории в конкретную задачу генерации гипотез для биомедицинских исследований.

Исследователи разработали TranScouter — лёгкую архитектуру encoder-decoder для предсказания транскрипционных ответов клеток на генные возмущения в различных биологических условиях. Метод использует LLM-эмбеддинги текстовых описаний генов для представления возмущённых генов и транскриптомные профили контрольных клеток для кодирования биологических условий. Подход решает проблему высокой стоимости систематического экспериментального изучения возмущений, позволяя in silico предсказывать ответы в сценариях как с известными, так и с новыми возмущениями. На бенчмарках TranScouter показал конкурентоспособные результаты в обоих сценариях предсказания. Авторы дополнительно провели эмпирический анализ влияния покрытия пространства условий и переносимости эффектов возмущений на качество кросс-условных предсказаний. Работа имеет значение для оптимизации дизайна экспериментов в функциональной геномике и может ускорить исследование генно-генных взаимодействий, релевантных для понимания заболеваний.

Исследователи разработали статистический фреймворк SAHA (Semi-Automated Hand Annotation) — R-пакет для быстрой передачи меток между наборами одноклеточных и пространственных транскриптомных данных. Метод использует сводные статистики и пользовательские гиперпараметры для сопоставления неназванных кластеров query-данных с референсными типами клеток, применяя маркер-зависимые или маркер-независимые подходы. Пакет предварительно загружен сводными статистиками из Allen Brain Cell Atlas мышиного мозга, что позволяет проводить быстрые сравнения, имитирующие аннотирование через интеграционные стратегии. Авторы продемонстрировали гибкость метода на множестве исследований: одноклеточные ядра мышиного мозжечка, мышиной и человеческой коры головного мозга, периферических мононуклеарных клеток крови человека, а также одном мышином пространственном транскриптомном анализе. Важное преимущество — отсутствие требований к обмену сырыми данными, что решает вопросы приватности. Фреймворк генерирует автоматические HTML-отчёты со сводными статистиками для прозрачности решений по типизации клеток.

Исследование применяет генеративный ИИ и машинное обучение для интеграции транскриптомных и микробиомных данных при болезни Крона, выявляя молекулярные различия между воспалительной и фибротической формами. LLM-аугментация улучшила стабильность модели и помогла идентифицировать ключевые гены, связанные с фиброзом, включая IL-23R, TNF-α и TGF-β.

Исследователи разработали новый неинвазивный диагностический инструмент — шкалу Fontan EV Score (FES) — для оценки тяжести ассоциированной с Fontan болезни печени (FALD), универсального осложнения после паллиативной операции Fontan. Методология включала использование овечьей модели Fontan (n=19) с лонгитудинальным сбором образцов сыворотки и эластографией печени. Применялось мультиомиксное профилирование циркулирующих внеклеточных везикул (sEVs), включая секвенирование малых РНК и протеомику. С помощью регуляризованной регрессии были идентифицированы транскриптомные предикторы, интегрированные с временем после операции в рамках ординальной логистической регрессии. Шкала FES, включающая 11 биомаркеров малых РНК, продемонстрировала высокую точность предсказания: AUC 0,876 для умеренного и 0,963 для тяжёлого фиброза, значительно превосходя традиционные индексы APRI (AUC=0,618) и FIB-4 (AUC=0,731). Биологическая валидация на человеческих печёночных органоидах подтвердила реакцию ключевых миРНК (miR-125a-5p, miR-193b-5p) на профибротическую стимуляцию. Результаты открывают новые возможности для раннего выявления и стратификации риска FALD без инвазивной биопсии.

Исследователи разработали автоматизированный программный инструмент для курации данных в геномике, который заменяет ручной труд человека при аннотировании транскриптомных исследований. Система используется для ресурса Gemma — вручную курируемой базы данных, включающей более 23 000 наборов данных человека, мыши и крысы, преимущественно из Gene Expression Omnibus (GEO). Пайплайн сочетает традиционные механические методы и большие языковые модели для создания детальных аннотаций на уровне образцов и экспериментов с привязкой к онтологиям. Бенчмаркинг показал, что производительность системы близка к уровню человеческих кураторов, при этом стоимость снижена в 20 раз, а скорость увеличена минимум в 100 раз. Авторы также представили предварительные методы триажа для выявления ошибок в автоматических курациях с последующей передачей на человеческую проверку. В качестве дополнительных результатов предоставлены бенчмарк-набор из 500 исследований и框架 оценки для дальнейшего развития пайплайна. Данное решение имеет значительный потенциал для интеграции в биоинформатические экосистемы и ускорения медицинских исследований на основе геномных данных.

Исследователи представили scAtlasTb (single-cell Atlas Toolbox) — модульную платформу для построения референсных атласов одноклеточной транскриптомики. Инструмент решает проблему значительной вариативности качества атласов, предоставляя стандартизированный фреймворк для итеративного и масштабируемого построения с систематической оценкой решений на каждом этапе. scAtlasTb уже используется несколькими проектами Human Cell Atlas для создания референсных атласов, обеспечивая общую основу для воспроизводимой разработки. Авторы продемонстрировали работу инструмента на трёх крупномасштабных атласах: лёгких, сетчатки и крови, исследуя влияние биологически стратифицированного контроля качества, разрешения батчей, стратегий отбора признаков и глобальной versus lineage-специфичной интеграции на качество атласа. Платформа обеспечивает прозрачную документацию всех этапов построения атласов. Ожидается, что scAtlasTb позволит создавать более качественные, биологически достоверные одноклеточные атласы для анализа в геномике, что имеет значение для медицинских исследований и понимания заболеваний на клеточном уровне.

Исследователи разработали SpaTemGRN — вычислительный метод для анализа пространственно-временной транскриптомики, который позволяет восстанавливать генно-регуляторные сети с разрешением по времени и пространству. Метод использует совместное моделирование наблюдений с нескольких слайдов в разные моменты времени, позволяя поздним пространственным единицам заимствовать статистическую силу у соседних и предшествующих во времени единиц. В модели болезни Альцгеймера у мышей (AppNL-G-F) метод выявил зависящее от региона и возраста усиление регуляторной связи между комплементом и глиальными клетками: ранний широко распределённый сигнатурный профиль комплемента предшествует более поздней пространственно-фокальной связи с астроцитарными и микроглиальными ответами. В развивающемся эмбриональном мозге мыши SpaTemGRN идентифицировал прогрессирующее sharpening и пространственное разделение регуляторных программ по мере регионализации нервной трубки. На симулированных данных метод превзошёл четыре существующих подхода по точности восстановления регуляторных связей и продемонстрировал наиболее стабильную производительность across стадий развития. Исследование представляет собой гибкий гипотез-генерирующий фреймворк для изучения ремоделирования пространственно-локализованных генно-генных зависимостей across биологических стадий, что имеет значение для понимания молекулярных механизмов нейродегенеративных заболеваний.

Исследование посвящено изучению механизмов переключения изоформ РНК при карциноме Гюртля (HCC) — агрессивной форме рака щитовидной железы. Авторы провели реанализ набора данных NCBI GEO (GSE228870, n = 32), используя биоинформатические инструменты Salmon и IsoformSwitchAnalyzeR для выявления структурных изменений транскриптов. В ходе работы было обнаружено 371 переключение изоформ в 335 генах, что приводит к потере белковых доменов, укорочению открытых рамок считывания (ORF) и изменению субклеточной локализации белков. Наиболее значимые изменения зафиксированы в генах LAMA2, LSP1, MAD2L2, FBLN2 и CXCL12, что указывает на дисрегуляцию внеклеточного матрикса, иммунного сигналинга и ответа на повреждение ДНК. Установлено, что специфические изоформы LAMA2 и MAD2L2 отсутствуют в здоровой ткани щитовидной железы, что делает их потенциальными маркерами опухоли. Исследование впервые систематически описывает дисрегуляцию на уровне изоформ при HCC, выделяя альтернативное использование сайтов терминации и старта транскрипции как ключевые механизмы патогенеза.

Исследование посвящено решению проблемы гетерогенности данных транскриптомики при поиске биомаркеров сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Авторы разработали и протестировали пайплайн, объединяющий 25 независимых наборов данных (983 образца) из 23 различных фенотипов ССЗ, полученных с помощью платформ RNA-seq и микрочипов. В работе сравниваются три метода гармонизации данных (Shambhala-2, TDM и UPC), при этом метод Shambhala-2 показал наилучшие результаты в сохранении биологических сигналов. Исследователи протестировали 35 классификаторов машинного и глубокого обучения, включая архитектуры Transformer и ResNet. Для обеспечения клинической интерпретируемости были применены методы объяснимого ИИ (XAI), такие как SHAP и Integrated Gradients, а их надежность подтверждена метриками AOPC, Sensitivity и Infidelity. Результаты подтвердили, что подходы на основе значений Шепли обеспечивают максимальную стабильность при идентификации геномных признаков. Выявленные биомаркеры связаны с ключевыми процессами: воспалением, иммунной регуляцией и окислительным стрессом, что открывает путь к персонализированной кардиологии.

Исследование направлено на выяснение молекулярных механизмов связи между острым инфарктом миокарда (ОИМ) и периодонтитом (ПД) с использованием комплексного биоинформатического подхода. Авторы интегрировали транскриптомные данные из нескольких наборов Gene Expression Omnibus (GSE66360, GSE48060, GSE16134, GSE10334), применив методы взвешенного анализа сетей коэкспрессии генов (WGCNA) и отбор признаков на основе алгоритма LASSO. В результате было выявлено 95 общих дифференциально экспрессируемых генов, из которых 46 были определены как наиболее значимые кандидаты. Ключевыми маркерами, показавшими высокую дискриминационную способность в ROC-анализах на обучающих и внешних валидационных когортах, стали гены FCN1 и LYN. Функциональный анализ показал, что общая сигнатура связана с миграцией миелоидных клеток, фагоцитозом и воспалительными путями нейтрофилов, такими как образование внеклеточных ловушек (NETs). Анализ единичных клеток (scRNA-seq) подтвердил, что экспрессия FCN1 и LYN преимущественно сосредоточена в популяциях, производных от макрофагов и моноцитов. Данная работа закладывает молекулярную основу для понимания связи между состоянием полости рта и сердечно-сосудистыми рисками.