вычислительная биология

В данном исследовании рассматривается процесс рационального проектирования одноцепочечных вариабельных фрагментов антител (scFv), нацеленных на рецептор GUCY2C, который экспрессируется более чем в 90% случаев колоректального рака. Основное внимание уделено изучению влияния различных пептидных линкеров на фолдинг, стабильность и связывание антигена. Методология исследования базируется на использовании передовых вычислительных методов: молекулярного моделирования, белок-белкового докинга и симуляций молекулярной динамики (MD). Полученные результаты позволяют оценить конформационную стабильность и междоменную организацию конструктов в динамике. Авторы разработали вычислительную платформу, которая позволяет оптимизировать антитела для прецизионной онкологии, минимизируя ошибки при их дизайне. Работа имеет высокую значимость для разработки таргетной иммунотерапии при гастроинтестинальных злокачественных новообразованиях.

Статья исследует растущий интерес фармацевтических гигантов к квантовым вычислениям как следующему этапу после ИИ в разработке лекарств. Крупные компании, такие как Pfizer и Boehringer Ingelheim, уже инвестируют в квантовые технологии и сотрудничают со стартапами для ускорения вычислительных процессов в биологии.

Исследование посвящено роли консервативных молекул воды (CWM) в белковых структурах человека и их влиянию на патогенность генетических вариаций. Авторы систематически сопоставили однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) с сайтами связывания лигандов и консервативными водными позициями в базе данных Protein Data Bank. Результаты показали, что патогенные варианты значительно обогащены в позициях CWM, особенно в участках связывания лигандов. Для установления механизмов исследователи провели молекулярно-динамическое моделирование на примере глукосилцерамидазы (GCase), кодируемой геном GBA1 и связанной с болезнью Гоше и риском болезни Паркинсона. Удаление одной консервативной молекулы воды в диком типе белка воспроизвело ключевые структурные особенности патогенного варианта L444P, тогда как стабилизация этой воды в мутанте восстановила нативное поведение. Эти данные предоставляют прямые доказательства того, что нарушение консервативных молекул воды может вызывать долгосрочные структурные изменения, соответствующие мутациям, ассоциированным с заболеваниями. Работа идентифицирует консервативные молекулы воды как функциональные структурные элементы, чьё нарушение представляет собой рецидивирующий механизм дисфункции белка.

Исследование представляет PatchMAN2 — улучшенную версию вычислительного протокола для докинга пептидов к белкам, который решает задачу поиска связывающих сайтов и конформаций пептидов. Методология основана на биомеханическом подходе, рассматривающем докинг как проблему фолдинга белка, с использованием структурных мотивов из решённых структур в качестве шаблонов, которые затем уточняются с помощью Rosetta FlexPepDock. Ключевые инновации PatchMAN2 включают стратегическую фильтрацию фрагментов и локальные режимы докинга, которые фокусируют поиск на релевантных поверхностях или известных связывающих регионах. Бенчмаркинг показал, что PatchMAN2 удаляет 30-70% ненужных фрагментов при сохранении точности, что существенно сокращает время вычислений и повышает практическую эффективность докинга пептид-белковых взаимодействий. Это критически важно для разработки лекарств, так как пептид-белковые взаимодействия часто являются транзиторными и структурно неуловимыми, требуя вычислительных подходов для их идентификации. Результаты делают метод более практичным для рутинного использования в исследовательских и фармацевтических лабораториях.

Исследование представляет метод CCIDeconv — иерархическую модель машинного обучения (классификация и регрессия) для деконволюции клеточно-клеточных взаимодействий (CCI) на субклеточном уровне в данных транскриптомики одиночных клеток. Метод использует модифицированный скоринг CellChat для атрибуции взаимодействий к субклеточным компартментам — цитоплазме и ядру. Исследователи валидировали подход на девяти публичных наборах данных пространственной транскриптомики (sST) из различных тканей человека, проведя кросс-валидацию с исключением одного набора данных (leave-one-dataset-out). Результаты показали, что обучение на множестве типов тканей обеспечивает устойчивую производительность деконволюции на невидимых наборах данных. Ключевое открытие: модели без пространственных признаков достигли схожей производительности с моделями, включающими пространственные данные, при увеличении количества обучающих наборов, что открывает возможность точного предсказания субклеточных взаимодействий CCI из данных scRNA-seq при достаточном объёме обучающих данных. Метод позволяет исследователям анализировать паттерны субклеточных взаимодействий для понимания биологических механизмов в контексте здоровья и различных заболеваний.

Исследование представляет Cellector — вычислительный метод для выявления редких клеток с чужеродным генотипом в данных одноядерного секвенирования РНК (scRNAseq). Инструмент разработан для анализа биологических условий, включающих пациентов после трансплантации, естественный микрохимеризм между материнскими и фетальными тканями, а также образцы рака с достаточной мутационной нагрузкой. Ключевое применение — мониторинг пациентов с лейкозом после гемопоэтической трансплантации костного мозга (HCT), где выявление клеток с генотипом пациента (измеримая остаточная болезнь, MRD) критически важно для определения рецидива. Cellector демонстрирует высокую точность обнаружения микрохимерических клеток на уровне 0,05% или ниже от общего количества клеток. Точная оценка MRD имеет прямое значение для принятия клинических решений по лечению пациентов с лейкозом. Метод использует алгоритмический подход к анализу геномных данных, что представляет собой пример применения вычислительных методов в персонализированной онкологии и трансплантологии.

Исследование представляет новую методологию на основе многокритериального обучения с подкреплением для задачи обратного сворачивания белков — фундаментальной проблемы в дизайне белков и разработке лекарств. Авторы предлагают фреймворк Symmetric Self-play Preference Optimization (SSP), который разделяет оптимизацию нескольких структурных целей путём обучения отдельных моделей предпочтений с различными сигналами вознаграждения, при этом обеспечивая взаимодействие через общий пул выборки. Ключевое отличие от существующих подходов заключается в том, что традиционные методы используют одну модель с скаляризованным вознаграждением, что смещает оптимизацию в сторону доминирующих целей и ограничивает разнообразие решений. Эксперименты на задачах обратного сворачивания как для естественных, так и для de novo биндеров демонстрируют, что SSP стабильно улучшает согласованность последовательностей по сравнению с одно-модельными и существующими базовыми методами. Дополнительный анализ показывает, что различные структурные цели лишь частично согласованы и индуцируют различные направления оптимизации, что подтверждается корреляцией метрик и white-box анализами. Результаты исследования имеют прямое значение для разработки новых терапевтических белков и лекарств, так как качество дизайна белков напрямую влияет на их функциональность и специфичность связывания. Методология SSP открывает перспективы для более эффективного дизайна белков с заданными структурными и функциональными свойствами.

Исследователи представили ClumPyCells — новый статистический фреймворк для анализа пространственной организации клеток в тканях с коррекцией на морфологические различия. Ключевая проблема, которую решает инструмент: различия в размерах клеток вводят значительные смещения при количественной оценке агрегации клеток или их молекулярных признаков, что может приводить к ошибочным интерпретациям данных пространственной транскриптомики и протеомики. Методология включает алгоритмы, позволяющие измерять агрегацию клеток и маркеров в ткани, одновременно корректируя влияние размера морфологии и исключая мешающие типы клеток или не связанные с исследованием области ткани. Валидация проводилась на нескольких типах опухолей, включая меланому и колоректальный рак, демонстрируя способность инструмента выявлять новые паттерны и структуры ткани без морфологических помех. Это имеет практическое значение для онкологических исследований, где точное понимание пространственной организации клеток критично для понимания развития опухоли, гомеостаза и патогенеза заболеваний. Инструмент позволяет исследователям интерпретировать пространственную агрегацию, обходя помехи от интерферирующих типов клеток.

Статья представляет EvoMut — вычислительную платформу residue-level для оценки окислительной уязвимости белков и возможности их мутации в терапевтических и промышленных применениях. Метод интегрирует структурные особенности, локальный функциональный контекст, химическую восприимчивость и эволюционную консервативность для оценки риска окисления аминокислотных остатков (метионин, цистеин, тирозин, триптофан). Ключевая особенность EvoMut — явное разделение оценки риска окисления и feasibility мутации: кандидаты оцениваются только после ранжирования высоко-рисковых остатков по эволюционным паттернам замещения. Применение к множеству белков с экспериментальной валидацией показало, что окислительно-чувствительные остатки существенно различаются по инженерному потенциалу. Платформа различает остатки, которые одновременно чувствительны к окислению и эволюционно пермиссивны, от химически уязвимых, но функционально ограниченных. Это обеспечивает механистические инсайты для рационального дизайна окислительно-устойчивых терапевтических белков. Метод доступен как бесплатный веб-сервер.

Исследователи разработали вычислительную методику для реконструкции сигнальных сетей EGFR (рецептор эпидермального фактора роста) с использованием алгоритмов обхода графов — поиска в ширину (BFS) и поиска с лучом (Beam Search). Метод преобразует количественные данные фосфопротеомики в бинарные состояния активации белков во времени, затем применяет алгоритмы к базе данных белковых взаимодействий STRING для восстановления путей передачи сигналов. Исследование проведено на трёх условиях: клетки HeLa, клетки тройного негативного рака молочной железы MDA-MB-468 и те же клетки после обработки ингибитором SHP099. Получено 260 путей в HeLa (117 уникальных топологий), 293 пути в MDA-MB-468 (155 уникальных) и 292 пути при ингибировании SHP2 (85 уникальных). Клетки HeLa показали архитектуру с доминированием SRC и эффекторов ERBB2/SHC1, тогда как MDA-MB-468 демонстрировали двойную ось PIK3CA/PTPN11. Ингибирование SHP2 устранило PTPN11-опосредованные пути и вызвало доминирование PIK3CA (69,2% первого шага) с компенсаторным вовлечением ERBB3. Методология позволяет систематически преобразовывать фосфопротеомные данные в механистические гипотезы для моделирования лекарственной устойчивости в онкологии.

Исследователи представили RNASTOP — новую вычислительную платформу, сочетающую глубокое обучение с эвристическим поиском для одновременного предсказания и оптимизации химической стабильности молекул мРНК. Проблема химической нестабильности мРНК ограничивает долгосрочную эффективность мРНК-вакцин, и существующие методы предсказания деградации имеют ограниченную точность. RNASTOP демонстрирует улучшение точности на 13% по сравнению с лучшей моделью в конкурсе Stanford OpenVaccine и показывает устойчивую обобщаемость при предсказании деградации полноразмерных последовательностей мРНК. При применении к оптимизации кодонов мРНК для вакцины против вируса ветряной оспы (Varicella-Zoster Virus) система снизила минимальную свободную энергию на 75,73% при сохранении высокой эффективности трансляции. Разработанная модель представляет собой мощный инструмент для ускорения разработки мРНК-терапевтических средств, что особенно актуально в контексте пандемии COVID-19 и создания вакцин нового поколения. Исследование открывает перспективы для рационального дизайна мРНК-препаратов с улучшенной стабильностью и эффективностью. Исходный код проекта доступен в открытом доступе на GitHub.

Исследователи представили miRBind2 — метод глубокого обучения для предсказания сайтов связывания микроРНК (миРНК) исключительно на основе последовательности. МиРНК регулируют экспрессию генов, направляя белки Argonaute к частично комплементарным участкам целевых РНК. В отличие от классических методов, использующих инженерные признаки (категории seed-соответствия, эволюционная консервация), miRBind2 применяет свёрточную нейронную сеть (CNN) с новой попарной нуклеотидной репрезентацией, охватывающей все возможные взаимодействия между миРНК и мишенью. Модель продемонстрировала превосходство над предыдущими методами SotA на четырёх независимых наборах данных из benchmark debiased miRBench, при этом используя на 92% меньше параметров. Архитектура была расширена до модели miRBind2-3UTR для предсказания репрессии генов на уровне транскриптов путём дообучения на экспериментах по пертурбации миРНК. На датасете из 50,549 пар миРНК-ген модель miRBind2-3UTR значительно превзошла TargetScan. Результаты показывают, что предобученные глубокие модели способны улавливать регуляторные сигналы и предсказывать функциональную репрессию без традиционных инженерных биологических признаков.

Исследование представляет новый алгоритм для обнаружения мотивов и контекстов РНК-связывающих белков (RBP), основанный на лингвистических принципах. РНК-связывающие белки регулируют свои РНК-мишени путем связывания с короткими последовательными мотивами, однако механизмы специфичного распознавания остаются неясными для большинства человеческих RBP. Существующие алгоритмы обнаружения мотивов не учитывают структуру и состав фланкирующих регионов мотива, что является существенным недостатком. Предложенный алгоритм использует три важных свойства k-мер (k-mer), придающих лексическую, синтаксическую и семантическую структуры процессу обнаружения мотивов и контекстов. Алгоритм является консенсусным, детерминированным и гибким, интегрируя информацию из последовательных контекстов при построении мотивов RBP. Исследователи продемонстрировали, что их алгоритм достигает высокой точности обнаружения против набора ground-truth и превосходит существующие методы в первичном ранжировании мотивов. Это исследование имеет значение для фундаментальных исследований молекулярной биологии и может в будущем способствовать пониманию механизмов заболеваний на уровне РНК-белковых взаимодействий.

Исследователи представили новый метод scCChain — фреймворк на основе трансформерных нейросетей для анализа пространственной транскриптомики. Метод интегрирует активность лиганд-рецепторов в пространственно разрешённые программы коммуникации клеток и локализует горячие точки на уровне отдельных клеток и пространственных пятен. scCChain использует структурированное снижение размерности для выявления кандидатов программ, затем применяет взвешенные случайные блуждания по графу клеток для формирования цепочек коммуникации. Трансформерная модель оценивает цепочки, приоритезируя биологически значимые программы и определяя зоны повышенной активности. Метод применён к данным пространственной транскриптомики рака молочной железы человека, показав способность выявлять опухолевые программы с ангиогенной сигнализацией в инвазивных зонах. В данных на основе визуализации метод определил горячие точки коммуникации CXCL12-CXCR4 на клеточном уровне. Исследование демонстрирует интерпретируемость и точность цепочечного трансформерного моделирования для анализа сложных тканей. Метод позволяет как разведывательный поиск новых программ коммуникации, так и целевой анализ конкретных пар лиганд-рецептор.