транскриптомика

Исследователи разработали COMPASS — интерпретируемую линейную модель машинного обучения для предсказания того, как генетические возмущения изменяют транскриптом клетки. Модель была протестирована на 2 270 CRISPRi-возмущениях в шести различных клеточных линиях. COMPASS декомпозирует каждый ответ на две компоненты: общую (масштабированный ответ на уровне клеточной линии) и ген-специфичную (остаточную), оценивая их отдельно. Коэффициент общего ответа сильно консервативен между клеточными линиями (Kendall's W=0.59), а позиция возмущения на континууме ответов предсказуема из эмбеддингов белковых взаимодействий STRING (R²=0.35). Модель превзошла существующие подходы scGPT, CPA, GEARS, GenePert и State как по точности предсказания ответа (de-biased Pearson delta 0.34 против ≤0.32), так и по дискриминации возмущений (cosine PDS gain 0.23 против ≤0.08). Результаты предлагают новый подход к предсказанию возмущений через покомпонентный вывод, где каждая компонента оценивается из наиболее подходящих для неё данных, что может ускорить разработку таргетных терапий и понимание молекулярных механизмов заболеваний.

Исследователи представили Hoike — фреймворк на основе искусственного интеллекта для генерации синтетических транскриптомных данных, специфичных для различных заболеваний. Система комбинирует архитектуру Joint-Embedding Predictive Architecture (JEPA) с латентной диффузионной моделью, позволяя создавать condition-specific bulk transcriptomes на основе нормальных референсных профилей тканей. Методология включает парное обучение нормальных и патологических образцов, тканеспецифичное кондиционирование и ограниченное неотрицательное декодирование для обеспечения биологической валидности результатов в пространстве log2(TPM+1). Фреймворк был оценён на данных GTEx (нормальные референсы) и множественных когортах TCGA (онкологические заболевания). Технология решает ключевые проблемы биоинформатики: ограниченность когорт, приватность данных и доменный сдвиг между нормальными и патологическими популяциями. Практическое применение включает анализ дифференциальной экспрессии генов, машинное обучение, безопасный обмен данными, бенчмаркинг алгоритмов и генерацию гипотез в трансляционной биоинформатике, особенно в онкологии.

Исследователи разработали MEGA-ODE — инновационный фреймворк на основе графовых нейронных обыкновенных дифференциальных уравнений для реконструкции динамических омиксных ландшафтов из разреженных временных данных. Метод интегрирует молекулярно-сетевые приоры, графовые нейронные ODE и контекстно-адаптивную маршрутизацию mixture-of-experts для предсказания неизмеренных молекулярных состояний и приоритизации виртуальных возмущений. На транскриптомных данных L1000 и протеомных данных CPPA модель превзошла базовые методы в предсказании удержанных признаков и ненаблюдаемых возмущений, а во временных рядах инфекции SARS-CoV-2 продемонстрировала конкурентоспособное прогнозирование будущих точек времени. В когорте пациентов с COVID-19 предсказанные промежуточные профили улучшили ретроспективную стратификацию по стадиям заболевания относительно только наблюдаемых профилей, при этом экспертные программы выделили иммунные и воспалительные сигналы, ассоциированные с тяжестью течения. В кейс-стади ответа на препараты MAPK и дифференциации стволовых клеток атрибуции приоритизировали связанные с возмущениями рёбра MAPK, регуляторы развития и отношения транскрипционных факторов с мишенями, подтверждённые независимым ChIP-seq анализом промоторных областей. При дифференциации эмбриональных стволовых клеток человека в дефинитивную энтодерму MEGA-ODE приоритизировал кандидаты транскрипционных факторов-возмущений, предсказанно смещающих профили 12-36 часов toward 96-часовые сигнатуры маркеров дефинитивной энтодермы, превращая навигацию траектории в конкретную задачу генерации гипотез для биомедицинских исследований.

Исследователи разработали TranScouter — лёгкую архитектуру encoder-decoder для предсказания транскрипционных ответов клеток на генные возмущения в различных биологических условиях. Метод использует LLM-эмбеддинги текстовых описаний генов для представления возмущённых генов и транскриптомные профили контрольных клеток для кодирования биологических условий. Подход решает проблему высокой стоимости систематического экспериментального изучения возмущений, позволяя in silico предсказывать ответы в сценариях как с известными, так и с новыми возмущениями. На бенчмарках TranScouter показал конкурентоспособные результаты в обоих сценариях предсказания. Авторы дополнительно провели эмпирический анализ влияния покрытия пространства условий и переносимости эффектов возмущений на качество кросс-условных предсказаний. Работа имеет значение для оптимизации дизайна экспериментов в функциональной геномике и может ускорить исследование генно-генных взаимодействий, релевантных для понимания заболеваний.

Исследователи разработали статистический фреймворк SAHA (Semi-Automated Hand Annotation) — R-пакет для быстрой передачи меток между наборами одноклеточных и пространственных транскриптомных данных. Метод использует сводные статистики и пользовательские гиперпараметры для сопоставления неназванных кластеров query-данных с референсными типами клеток, применяя маркер-зависимые или маркер-независимые подходы. Пакет предварительно загружен сводными статистиками из Allen Brain Cell Atlas мышиного мозга, что позволяет проводить быстрые сравнения, имитирующие аннотирование через интеграционные стратегии. Авторы продемонстрировали гибкость метода на множестве исследований: одноклеточные ядра мышиного мозжечка, мышиной и человеческой коры головного мозга, периферических мононуклеарных клеток крови человека, а также одном мышином пространственном транскриптомном анализе. Важное преимущество — отсутствие требований к обмену сырыми данными, что решает вопросы приватности. Фреймворк генерирует автоматические HTML-отчёты со сводными статистиками для прозрачности решений по типизации клеток.

Исследование применяет генеративный ИИ и машинное обучение для интеграции транскриптомных и микробиомных данных при болезни Крона, выявляя молекулярные различия между воспалительной и фибротической формами. LLM-аугментация улучшила стабильность модели и помогла идентифицировать ключевые гены, связанные с фиброзом, включая IL-23R, TNF-α и TGF-β.

Исследователи разработали новый неинвазивный диагностический инструмент — шкалу Fontan EV Score (FES) — для оценки тяжести ассоциированной с Fontan болезни печени (FALD), универсального осложнения после паллиативной операции Fontan. Методология включала использование овечьей модели Fontan (n=19) с лонгитудинальным сбором образцов сыворотки и эластографией печени. Применялось мультиомиксное профилирование циркулирующих внеклеточных везикул (sEVs), включая секвенирование малых РНК и протеомику. С помощью регуляризованной регрессии были идентифицированы транскриптомные предикторы, интегрированные с временем после операции в рамках ординальной логистической регрессии. Шкала FES, включающая 11 биомаркеров малых РНК, продемонстрировала высокую точность предсказания: AUC 0,876 для умеренного и 0,963 для тяжёлого фиброза, значительно превосходя традиционные индексы APRI (AUC=0,618) и FIB-4 (AUC=0,731). Биологическая валидация на человеческих печёночных органоидах подтвердила реакцию ключевых миРНК (miR-125a-5p, miR-193b-5p) на профибротическую стимуляцию. Результаты открывают новые возможности для раннего выявления и стратификации риска FALD без инвазивной биопсии.

Исследователи разработали автоматизированный программный инструмент для курации данных в геномике, который заменяет ручной труд человека при аннотировании транскриптомных исследований. Система используется для ресурса Gemma — вручную курируемой базы данных, включающей более 23 000 наборов данных человека, мыши и крысы, преимущественно из Gene Expression Omnibus (GEO). Пайплайн сочетает традиционные механические методы и большие языковые модели для создания детальных аннотаций на уровне образцов и экспериментов с привязкой к онтологиям. Бенчмаркинг показал, что производительность системы близка к уровню человеческих кураторов, при этом стоимость снижена в 20 раз, а скорость увеличена минимум в 100 раз. Авторы также представили предварительные методы триажа для выявления ошибок в автоматических курациях с последующей передачей на человеческую проверку. В качестве дополнительных результатов предоставлены бенчмарк-набор из 500 исследований и框架 оценки для дальнейшего развития пайплайна. Данное решение имеет значительный потенциал для интеграции в биоинформатические экосистемы и ускорения медицинских исследований на основе геномных данных.

Исследователи представили scAtlasTb (single-cell Atlas Toolbox) — модульную платформу для построения референсных атласов одноклеточной транскриптомики. Инструмент решает проблему значительной вариативности качества атласов, предоставляя стандартизированный фреймворк для итеративного и масштабируемого построения с систематической оценкой решений на каждом этапе. scAtlasTb уже используется несколькими проектами Human Cell Atlas для создания референсных атласов, обеспечивая общую основу для воспроизводимой разработки. Авторы продемонстрировали работу инструмента на трёх крупномасштабных атласах: лёгких, сетчатки и крови, исследуя влияние биологически стратифицированного контроля качества, разрешения батчей, стратегий отбора признаков и глобальной versus lineage-специфичной интеграции на качество атласа. Платформа обеспечивает прозрачную документацию всех этапов построения атласов. Ожидается, что scAtlasTb позволит создавать более качественные, биологически достоверные одноклеточные атласы для анализа в геномике, что имеет значение для медицинских исследований и понимания заболеваний на клеточном уровне.

Исследователи разработали SpaTemGRN — вычислительный метод для анализа пространственно-временной транскриптомики, который позволяет восстанавливать генно-регуляторные сети с разрешением по времени и пространству. Метод использует совместное моделирование наблюдений с нескольких слайдов в разные моменты времени, позволяя поздним пространственным единицам заимствовать статистическую силу у соседних и предшествующих во времени единиц. В модели болезни Альцгеймера у мышей (AppNL-G-F) метод выявил зависящее от региона и возраста усиление регуляторной связи между комплементом и глиальными клетками: ранний широко распределённый сигнатурный профиль комплемента предшествует более поздней пространственно-фокальной связи с астроцитарными и микроглиальными ответами. В развивающемся эмбриональном мозге мыши SpaTemGRN идентифицировал прогрессирующее sharpening и пространственное разделение регуляторных программ по мере регионализации нервной трубки. На симулированных данных метод превзошёл четыре существующих подхода по точности восстановления регуляторных связей и продемонстрировал наиболее стабильную производительность across стадий развития. Исследование представляет собой гибкий гипотез-генерирующий фреймворк для изучения ремоделирования пространственно-локализованных генно-генных зависимостей across биологических стадий, что имеет значение для понимания молекулярных механизмов нейродегенеративных заболеваний.

Исследование посвящено изучению механизмов переключения изоформ РНК при карциноме Гюртля (HCC) — агрессивной форме рака щитовидной железы. Авторы провели реанализ набора данных NCBI GEO (GSE228870, n = 32), используя биоинформатические инструменты Salmon и IsoformSwitchAnalyzeR для выявления структурных изменений транскриптов. В ходе работы было обнаружено 371 переключение изоформ в 335 генах, что приводит к потере белковых доменов, укорочению открытых рамок считывания (ORF) и изменению субклеточной локализации белков. Наиболее значимые изменения зафиксированы в генах LAMA2, LSP1, MAD2L2, FBLN2 и CXCL12, что указывает на дисрегуляцию внеклеточного матрикса, иммунного сигналинга и ответа на повреждение ДНК. Установлено, что специфические изоформы LAMA2 и MAD2L2 отсутствуют в здоровой ткани щитовидной железы, что делает их потенциальными маркерами опухоли. Исследование впервые систематически описывает дисрегуляцию на уровне изоформ при HCC, выделяя альтернативное использование сайтов терминации и старта транскрипции как ключевые механизмы патогенеза.

Исследование направлено на выяснение молекулярных механизмов связи между острым инфарктом миокарда (ОИМ) и периодонтитом (ПД) с использованием комплексного биоинформатического подхода. Авторы интегрировали транскриптомные данные из нескольких наборов Gene Expression Omnibus (GSE66360, GSE48060, GSE16134, GSE10334), применив методы взвешенного анализа сетей коэкспрессии генов (WGCNA) и отбор признаков на основе алгоритма LASSO. В результате было выявлено 95 общих дифференциально экспрессируемых генов, из которых 46 были определены как наиболее значимые кандидаты. Ключевыми маркерами, показавшими высокую дискриминационную способность в ROC-анализах на обучающих и внешних валидационных когортах, стали гены FCN1 и LYN. Функциональный анализ показал, что общая сигнатура связана с миграцией миелоидных клеток, фагоцитозом и воспалительными путями нейтрофилов, такими как образование внеклеточных ловушек (NETs). Анализ единичных клеток (scRNA-seq) подтвердил, что экспрессия FCN1 и LYN преимущественно сосредоточена в популяциях, производных от макрофагов и моноцитов. Данная работа закладывает молекулярную основу для понимания связи между состоянием полости рта и сердечно-сосудистыми рисками.

Исследование представляет новый фреймворк декомпозиции транскрипционного отклика, направленный на решение проблемы плохой обобщающей способности современных моделей глубокого обучения при прогнозировании реакций одиночных клеток на генетические возмущения. Авторы предложили разделять ответы на четыре компонента: глобальный, специфичный для возмущения, специфичный для клеточной линии и компонент взаимодействия возмущения с клеточной линией. В ходе тестирования на четырех скринингах CRISPR-interference (Perturb-seq) было установлено, что глобальный компонент является низкоразмерным и отражает программы стресса и пролиферации, тогда как специфические компоненты требуют высокой размерности. Разработанные модели, выравнивающие биологические априорные данные (например, коэссенциальность генов) с геометрией транскрипционных ответов, позволили простым линейным моделям и MLP превзойти современные сложные архитектуры. Это доказывает, что для успешного прогнозирования в новых клеточных контекстах и при неизвестных комбинациях возмущений критически важно соответствие биологической информации компонентам отклика, а не простое увеличение сложности нейросети.

В исследовании представлен Tangerine — специализированный Python-фреймворк, предназначенный для реконструкции и интерактивного изучения динамически изменяющихся генных регуляторных сетей. Основная проблема текущих методов заключается в агрегации временных данных в статические топологии, что скрывает процессы перестройки регуляции при развитии организма. Методология Tangerine сочетает в себе агрегацию метаклеток с временными ограничениями, регуляризованное линейное моделирование и непараметрическую корреляцию для точного вывода динамических структур. Одной из ключевых особенностей является встроенный визуальный аналитический движок на базе браузера, который решает проблему интерпретируемости статистического вывода. Инструмент позволяет исследователям отслеживать эволюцию макроскопических генных модулей и напрямую связывать изменения в топологии сети с исходными транскриптомными данными. Реализация выполнена с использованием библиотек Python и Plotly Dash, а исходный код доступен в открытом репозитории GitHub.

В статье представлен Phenoverse — инновационный фреймворк глубокого обучения, предназначенный для анализа транскриптомики единичных клеток с целью выявления состояний заболеваний. Методология включает в себя остаточное кодирование с учетом типов клеток, прототипное обучение и агрегацию на основе архитектуры Perceiver. Исследователи протестировали систему на массивных когортах данных по COVID-19, болезни Альцгеймера и системной красной волчанке, охватывающих более 5 миллионов клеток. Результаты показали, что модель способна предсказывать состояния заболеваний и определять непрерывный спектр тяжести течения болезни на новых данных, даже если обучение проводилось только на бинарных метках. Важным достижением является высокая воспроизводимость молекулярных программ по сравнению с традиционными методами сравнения групп «случай-контроль». Благодаря прототипному обучению, Phenoverse обеспечивает внутреннюю интерпретируемость, позволяя характеризовать специфические для конкретных типов клеток изменения при патологиях, что критически важно для персонализированной медицины.

В статье представлен Tx2Mol — инновационный фреймворк, использующий транскриптомные данные для направленного дизайна новых лекарственных молекул. В отличие от традиционных методов, ориентированных на структуру мишени, Tx2Mol переводит сигнатуры экспрессии генов непосредственно в химические структуры, сохраняя биологическую направленность процесса. Исследование проводилось на трех уровнях: массовые изменения экспрессии генов, одноклеточные пертурбации и сигнатуры заболеваний, полученные от пациентов. Результаты тестирования на 10 бенчмарках, связанных с онкологией, показали превосходство Tx2Mol над 9 базовыми моделями: среднее улучшение максимального сходства Танимото с известными лигандами составило 24,10%, а для мишени HDAC1 этот показатель вырос на 50,67%. Система продемонстрировала способность генерировать химически правдоподобные и структурно новые молекулы, которые сохраняют предсказанный биологический ответ даже в условиях зашумленных профилей единичных клеток. Данная технология открывает новые возможности для приоритезации кандидатов в лекарства, основываясь на системном биологическом ответе, а не только на связывании с конкретным белком.

Исследователи разработали CDRPipe (Computational Drug Repurposing Pipeline) — единую вычислительную платформу для ускоренного поиска новых применений существующих лекарств на основе анализа транскриптомных сигнатур. Методология заключается в гармонизации данных микрочипов из базы Connectivity Map (1 968 экспериментов) с псевдо-bulk профилями, полученными из масштабных данных секвенирования РНК единичных клеток базы Tahoe-100M (56 827 экспериментов). В ходе тестирования на 233 сигнатурах заболеваний было установлено, что профили единичных клеток демонстрируют значительно более высокую эффективность: медианная полнота охвата (recall) составила 50,0% против 6,2% у микрочипов (p < 10^-11). Ключевым открытием стало то, что данные двух технологий крайне мало пересекаются (всего 3,5% общих препаратов), что делает их интеграцию критически важной для расширения терапевтического охвата. Использование CDRPipe позволяет выявлять высокоточные консенсусные кандидаты, что подтверждено успешными кейсами в области аутоиммунных заболеваний и эндометриоза. Данный подход существенно повышает надежность и интерпретируемость процесса перепрофилирования лекарственных средств с помощью ИИ и биоинформатики.

Представлен BaiZe — инновационный фреймворк на базе машинного обучения, предназначенный для предсказания изменений транскриптома клетки после различных воздействий (генетических, химических, временных). В отличие от существующих моделей, BaiZe использует мультиview-подход, моделируя ответы как контекстно-зависимые переходы между состояниями клеток. Система способна предсказывать результаты для ранее не встречавшихся комбинаций генов, новых химических структур и дозировок, а также обеспечивает перенос знаний (few-shot transfer) между видами, например, от человека к мыши. Интеграция данных ATAC-seq позволяет модели связывать изменения хроматина с конкретными генами и путями, повышая точность прогнозов. Для интерпретации результатов разработан BaiZe-Agent, который систематизирует гены отклика, пути и фенотипические проекции в структурированные записи. Данная технология имеет критическое значение для биомедицинских исследований, позволяя приоритизировать гипотезы и планировать экспериментальные вмешательства с высокой точностью.

В исследовании проведен мета-анализ 16 наборов данных bulk RNA-seq (646 образцов: 314 пациентов с болезнью Паркинсона и 332 контрольных образца) для изучения влияния возраста на транскрипционные изменения при данном заболевании. Ученые выявили существенные различия в генетических профилях между группами пациентов моложе 60 лет и старше 60 лет. У лиц младше 60 лет обнаружено 31 дифференциально экспрессируемый ген (DEG), включая lncRNA LINC02188 и регуляторы цитоскелета (TIAM2, KCTD8), что указывает на раннюю реорганизацию аксонов и структурные изменения нейритов. В группе старше 60 лет выявлено 181 DEG, связанных с нейрональными маркерами (NPAS4, PVALB) и иммунно-метаболическими путями (FGA, NPC1L1), что свидетельствует о широкой дисрегуляции протеостаза и цитокинового сигналинга. Исследование подчеркивает, что классические изменения при болезни Паркинсона в большей степени обусловлены возрастом, в то время как ранние формы заболевания вовлекают уникальные модули lncRNA, кальциевой и липидной регуляции. Полученные данные выделяют новые потенциальные биомаркеры, такие как LINC02188 и TLCD3B, для ранней диагностики болезни Паркинсона.