молекулярная динамика

Исследователи разработали новый метод глубокого обучения для молекулярной динамики, который позволяет проводить симуляции на значительно более длительных временных масштабах по сравнению с существующими подходами. Ключевое достижение метода — преодоление традиционного фемтосекундного ограничения при сохранении точности предсказания физических свойств молекул. Технология опубликована в журнале Nature Machine Intelligence 5 августа 2026 года. Метод использует нейросетевое прогнозирование траекторий молекулярного движения, что открывает возможности для более эффективного моделирования биомолекулярных процессов. Данное исследование имеет потенциальное значение для фармацевтической разработки и дизайна лекарств, где молекулярная динамика применяется для изучения взаимодействий белков и лигандов. Однако статья не содержит конкретных количественных результатов или данных о клинических применениях, что ограничивает прямую оценку медицинской релевантности.

В исследовании представлен новый вычислительный метод для анализа аллостерической коммуникации в белках, основанный на комбинаторном разложении Ходжа. Авторы применили этот подход к динамической модели гауссовской сети (dGNM), чтобы разделить поток энтропии переноса на три компонента: градиентный (глобальная иерархия от источника к стоку), роторный (локальная циркуляция) и гармонический (масштабные полости). На примере дикого типа белка KRAS и десяти его онкогенных вариантов (включая G12D, G12C, Q61R и др.) было доказано, что информационный поток является преимущественно иерархическим: градиентный член составляет 97,5–98,4% всего потока во всех протестированных вариантах. Исследование выявило, что мутации не меняют общую структуру потока, но перемещают основные источники аллостерических сигналов из гипервариабельной области С-конца в ядро обработки нуклеотидов и механизмы переключателей Switch I/II. Метод позволяет без введения дополнительных параметров на уровне отдельных аминокислотных остатков определять, как мутации различных механизмов перераспределяют пути передачи сигналов, что критически важно для понимания патогенеза рака.

Исследователи представили pHaseMD4AI — масштабный набор данных молекулярной динамики, разработанный специально для обучения генеративного ИИ пониманию термодинамики, кинетики и конформационной эволюции белков. Датасет объединяет две ключевые ветви: глобально уравновешенную ветвь пептидов (включая три- и тетрапептиды с посттрансляционными модификациями) и ветвь белков масштаба протеома, использующую метод молекулярной динамики с постоянным pH (CpHMD). В состав данных входят синхронизированные атомные координаты (R), скорости (V), силы (F) и кинетические аннотации на основе марковских моделей состояний. Разработчики также запустили веб-портал для визуализации и загрузки траекторий, что делает ресурс доступным для широкого сообщества. В качестве демонстрации возможностей набора была представлена модель, способная предсказывать равновесные распределения диэдральных углов на уровне остатков непосредственно из аминокислотной последовательности. Этот ресурс критически важен для создания новых методов машинного обучения, способных учитывать изменения pH и химические модификации при моделировании биомолекул.

Исследование посвящено изучению биофизических характеристик интерфейсов белок-белковых взаимодействий (PPI) в трансмембранных белках, которые играют ключевую роль в передаче сигналов и транспорте веществ. Авторы использовали интерактом белков-переносчиков человека (SLC) и применили AlphaFold v3.0 для предсказания структур 2 055 экспериментально подтвержденных взаимодействий. В ходе работы проводилось молекулярное динамическое моделирование, а каждый интерфейс был описан с помощью 63 физико-химических, структурных и энергетических признаков. Результаты показали, что аминокислотный состав и вторичная структура являются определяющими факторами для отличия растворимых интерфейсов от полностью встроенных в мембрану. Было установлено, что мембранно-встроенные интерфейсы характеризуются повышенной долей гидрофобных остатков и α-спиралей при значительном дефиците заряженных остатков. Исследование выявило, что характеристики интерфейса варьируются в зависимости от количества трансмембранных сегментов, что создает надежную основу для будущего дизайна и изучения взаимодействий мембранных белков с помощью машинного обучения.

В исследовании представлен инновационный метод использования ИИ для обнаружения белковых взаимодействий, который позволил выявить связь между белком-ридером m6A (YTHDC1) и ферментом редактирования РНК (ADAR1). Авторы применили стратегию обратного вычислительного дизайна, используя RFdiffusion и ProteinMPNN для генерации 10 000 синтетических связывающих молекул, оптимизированных под поверхность распознавания Z-домена. После многоэтапного скрининга с помощью ColabFold pDockQ и высокоточного моделирования в AlphaFold3 было установлено, что неупорядоченный глутаматный домен YTHDC1 (остатки 199-254) связывается с ADAR1p150 через механизм электростатической комплементарности. Микросекундное моделирование молекулярной динамики подтвердило стабильность комплекса с показателем RMSD ниже 3 Å. Результаты показывают, что YTHDC1 рекрутирует ADAR1p150 к местам транскрипции, обеспечивая редактирование интронов до сплайсинга. Это открытие открывает новые пути для разработки таргетной терапии аутоиммунных заболеваний и рака, вызванных ошибками редактирования РНК.

В исследовании представлена интегративная стратегия поиска новых терапевтических мишеней для борьбы с болезнью Шагаса (Trypanosoma cruzi) и лейшманиозом. Авторы использовали методы протеомного майнинга и структурного моделирования для идентификации фосфопируватгидратазы (PPH) как перспективной мишени, обладающей высокой специфичностью и отсутствием сходства с человеческими гомологами. С помощью AlphaFold были построены трехмерные модели PPH, которые прошли последующую оптимизацию методом молекулярной динамики. В ходе виртуального скрининга базы данных LANaPDB был выявлен наиболее перспективный кандидат — аптосимон. Экспериментальная проверка показала высокую антипаразитарную активность соединения (hinokinin, производное аптосимона) против внутриклеточных амастигот T. cruzi с показателем IC50 = 3,52 мкг/мл и против промастигот Leishmania donovani с IC50 = 13,06 мкг/мл. Результаты подтверждают потенциал PPH как универсальной мишени для разработки новых лекарственных средств против широкого спектра кинетопластидных паразитов.

В исследовании представлен VelocityFM — инновационный метод прогнозирования динамики белков, решающий проблему высокой стоимости классического моделирования молекулярной динамики (MD). Авторы применяют технологию rectified flow matching непосредственно в пространстве скоростей, работая с кадрами остатков и торсионными углами. Архитектура модели объединяет шесть блоков Invariant Point Attention (IPA) с двухслойным временным энкодером на основе self-attention для обработки последовательностей. Обучение проводилось на наборе из 710 белков ATLAS, включающем 2090 отфильтрованных реплик траекторий. При горизонте прогнозирования в 128 кадров модель достигла медианного показателя TM-score 0.929 на тестовой выборке, при этом 100% сгенерированных структур сохранили TM > 0.7 и не имели стерических столкновений (clash-free). Геометрия остова также продемонстрировала высокую точность: медианная доля предпочтительных значений по Рамачандрану составила 91.09%. Результаты подтверждают, что геометрическое обучение в пространстве скоростей позволяет эффективно предсказывать динамику новых белков, сохраняя структурную целостность и геометрическую валидность.

В исследовании представлен инновационный метод поиска селективных ингибиторов PDE4B, которые могут обеспечить противовоспалительный эффект при лечении ХОБЛ, минимизируя побочные эффекты, связанные с изоформой PDE4D. Авторы использовали интегрированный пайплайн, включающий интерпретируемое машинное обучение (Random Forest с анализом SHAP), виртуальный скрининг базы данных природных соединений LOTUS и молекулярную динамику. Классификатор, обученный на данных ChEMBL, показал высокую точность (AUC-ROC = 0.955) и позволил отобрать 119 698 потенциально активных соединений. После многоступенчатого фильтрации (Lipinski, PAINS, QED) и иерархического докинга были выявлены четыре лид-соединения с энергией связывания от -9.123 до -12.080 ккал/моль, что превосходит показатели эталонного препарата рофлумиласта (-7.658 ккал/моль). Лучший кандидат, LTS0048837, продемонстрировал стабильную структуру комплекса в ходе 100-наносекундной симуляции молекулярной динамики и показал более высокую селективность к PDE4B по сравнению с PDE4D. Данная работа закладывает основу для создания новых лекарственных средств на базе природных соединений с помощью ИИ-методов.

Исследование посвящено изучению способности моделей глубокого обучения предсказывать динамику и гибкость белков, что критически важно для понимания их биологических функций. Авторы провели количественный анализ, сравнивая профили среднеквадратичных флуктуаций (MSF) на уровне остатков, полученные из сгенерированных ансамблей структур, с экспериментальными данными и результатами молекулярной динамики. В качестве бенчмарков использовались 70 наборов данных ЯМР, 43 пары рентгеноструктурных данных в разных конформациях, 82 структуры криоэлектронной микроскопии и симуляции молекулярной динамики для 10 белков. Сравнивались возможности AlphaFold3, AlphaFold2 и RosettaFold; результаты показали, что AlphaFold3 демонстрирует наилучшую точность в предсказании гибкости. Было установлено, что точность прогнозов возрастает при увеличении количества генерируемых моделей до 15. Работа доказывает, что ансамбли структур, созданные ИИ, могут эффективно служить суррогатами для оценки физической подвижности белков, и сопровождается публикацией трех Jupyter Notebooks для практического применения метода.

Исследование представляет инновационный подход к предсказанию конформаций биомолекул, используя генеративные диффузионные модели, обученные на экспериментальных данных. Авторы предлагают метод «скрученного диффузионного сэмплера» (twisted diffusion sampler) в рамках модели Boltz-2, который позволяет моделировать альтернативные функционально важные состояния молекул без необходимости дополнительного переобучения нейросети. Методология основана на переосмыслении поиска конформаций как процесса сэмплирования из диффузионного распределения, обусловленного произвольным байесовским правдоподобием. В ходе экспериментов ученые успешно воспроизвели растянутые состояния фрагментов ДНК, мышечного белка титина и белка протокадгерина-15, а также открытые состояния ионного канала MscL, что согласуется с экспериментальными данными. Данный подход фактически является диффузионным аналогом управляемой молекулярной динамики. Результаты работы открывают новые возможности для изучения не равновесных и недостаточно представленных в экспериментах состояний макромолекулярных систем, что критически важно для понимания механизмов их работы.

В данном исследовании рассматривается процесс рационального проектирования одноцепочечных вариабельных фрагментов антител (scFv), нацеленных на рецептор GUCY2C, который экспрессируется более чем в 90% случаев колоректального рака. Основное внимание уделено изучению влияния различных пептидных линкеров на фолдинг, стабильность и связывание антигена. Методология исследования базируется на использовании передовых вычислительных методов: молекулярного моделирования, белок-белкового докинга и симуляций молекулярной динамики (MD). Полученные результаты позволяют оценить конформационную стабильность и междоменную организацию конструктов в динамике. Авторы разработали вычислительную платформу, которая позволяет оптимизировать антитела для прецизионной онкологии, минимизируя ошибки при их дизайне. Работа имеет высокую значимость для разработки таргетной иммунотерапии при гастроинтестинальных злокачественных новообразованиях.

Исследователи представили Cyclome — комплексную вычислительную платформу для анализа циклических пептидов, которые являются перспективными каркасами для создания новых лекарственных препаратов. В ходе работы авторы объединили разрозненные данные в единый структурированный ресурс Cyclome930, увеличив объем аннотированных пептидов в 3,4 раза (с 276 до 930 соединений). Методология включает разработку уникального алгоритма выравнивания последовательностей, учитывающего вращательную симметрию и топологию узлов, а также проведение полноатомного молекулярно-динамического моделирования методом репликационного обмена (REMD) в диапазоне температур от 298 K до 400 K. На основе полученных данных была обучена модель машинного обучения STop2Melt, которая предсказывает температуру плавления пептидов, используя циклические эмбеддинги (ESMc) и векторы смещения для учета топологии. Кроме того, была разработана модель CritiCL для оценки способности пептидов связывать критически важные минералы. Данная работа создает фундаментальную базу для направленного дизайна стабильных циклических пептидов и их применения в биомедицине и промышленной биорекуперации.

В статье представлен BrightEyes-FFS — новое программное обеспечение на языке Python, предназначенное для анализа данных флуоресцентной флуктуационной спектроскопии (FFS). Данная методика используется для количественного измерения молекулярной динамики и взаимодействий, а использование матричных детекторов малого формата позволяет получать детализированную пространственно-временную информацию. Разработанная платформа решает проблему отсутствия открытого ПО для обработки многомерных наборов данных FFS. Функционал включает пакет для чтения сырых данных, вычисления авто- и кросс-корреляций с использованием различных алгоритмов и аппроксимацию корреляций по нескольким моделям. Для удобства пользователей реализован графический интерфейс (GUI) в виде исполняемого файла и инструмент автоматической генерации Jupyter Notebook для перехода к кастомному анализу. Инструмент может быть полезен в биофизических исследованиях диффузии, потоков и динамики взаимодействий на молекулярном уровне.

В данном исследовании ученые решили проблему отсутствия экспериментально определенных структур рецептора уротензина II человека (hUT), что ранее ограничивало понимание механизмов его активации. Используя передовые методы мультистадийного предсказания AlphaFold, длительные симуляции молекулярной динамики (MD) и метод картирования карманов SILCS, авторы детально изучили взаимодействие пептидных лигандов hUII и URP с рецептором. Результаты показали, что лиганд hUII накладывает более сильные конформационные ограничения на трансмембранные домены TM5 и TM6 по сравнению с URP, что стабилизирует различные активные конфигурации рецептора. Исследование выявило уникальные ароматические и полярные сети взаимодействий, которые эксплуатирует каждый лиганд для модуляции наклона доменов. Полученные данные объясняют, как даже незначительные различия в структуре пептидов могут приводить к существенным изменениям в селективности сигналов и клинических исходах. Работа предоставляет валидированные 3D-модели и открывает новые возможности для разработки селективных препаратов, воздействующих на уротензин-ергическую систему.

Исследование посвящено изучению молекулярных механизмов активации фактора Виллебранда (VWF) — ключевого регулятора гемостаза — под воздействием гидродинамических сил кровотока. Ученые применили инновационный метод молекулярной динамики потока (FMD), который имитирует воздействие жидкости на белковые структуры. С помощью интеграции кристаллографических данных и предсказаний AlphaFold была реконструирована полная структура механомодуля VWF (1109 остатков) с учетом естественного гликозилирования. Результаты симуляций показали переход белка из компактного, автоингибированного состояния («птичье гнездо») в растянутое, активированное состояние под действием силы. Было выявлено, что модули NAIM и CAIM в домене A1 обладают асимметричной силой автоингибирования, которая регулируется гликанами. Данная работа не только раскрывает фундаментальные принципы механочувствительности белков, но и предлагает платформу для рационального проектирования терапевтических средств, реагирующих на механические стимулы в организме.

В исследовании представлен инновационный биоинформатический фреймворк для поиска новых лекарственных средств против болезни Альцгеймера, нацеленных на фермент BACE1. Авторы объединили мета-ансамблевый QSAR (пять древовидных классификаторов с отпечатками ECFP4), структурный докинг и веса взаимодействий остатков, направляемые белковой языковой моделью ESM-1b. В ходе скрининга 16 196 структурно разнообразных соединений было выявлено 153 активных вещества с высокой точностью (ROC-AUC 0.920), которые после фильтрации ADMET-профилирования были сокращены до 111 лекарственно-подобных кандидатов и 7 приоритетных соединений. Молекулярно-динамическое моделирование длительностью 200 нс подтвердило стабильность связывания наиболее перспективного соединения (Mol-2) в каталитическом кармане BACE1, обеспечив взаимодействие с каталитической диадой (ASP32 — 98%, ASP228 — 99%). Разработанный метод продемонстрировал исключительную устойчивость к параметрическим неопределенностям (Spearman rho = 0.998) и может служить переносимой платформой для поиска терапии сложных нейродегенеративных заболеваний.

Исследование посвящено роли консервативных молекул воды (CWM) в белковых структурах человека и их влиянию на патогенность генетических вариаций. Авторы систематически сопоставили однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) с сайтами связывания лигандов и консервативными водными позициями в базе данных Protein Data Bank. Результаты показали, что патогенные варианты значительно обогащены в позициях CWM, особенно в участках связывания лигандов. Для установления механизмов исследователи провели молекулярно-динамическое моделирование на примере глукосилцерамидазы (GCase), кодируемой геном GBA1 и связанной с болезнью Гоше и риском болезни Паркинсона. Удаление одной консервативной молекулы воды в диком типе белка воспроизвело ключевые структурные особенности патогенного варианта L444P, тогда как стабилизация этой воды в мутанте восстановила нативное поведение. Эти данные предоставляют прямые доказательства того, что нарушение консервативных молекул воды может вызывать долгосрочные структурные изменения, соответствующие мутациям, ассоциированным с заболеваниями. Работа идентифицирует консервативные молекулы воды как функциональные структурные элементы, чьё нарушение представляет собой рецидивирующий механизм дисфункции белка.

В исследовании представлен новый метод машинного обучения ViSNet-PIMA для моделирования не только локальных, но и некольких взаимодействий в биомолекулах с использованием физически обоснованного мультипольного агрегатора (PIMA). Традиционные поля сил на основе машинного обучения (MLFF) ограничены моделированием локальных взаимодействий, что снижает точность расчетов для биомолекулярной динамики. ViSNet-PIMA демонстрирует превосходство над существующими передовыми MLFF моделями при предсказании энергий и сил для различных типов биомолекул и конформаций на наборах данных MD22 и AIMD-Chig. При интеграции PIMA-блоков в другие MLFF модели достигается прирост производительности на 55,1%, что подтверждает универсальность предложенного подхода. Исследователи также внедрили ViSNet-PIMA в симуляционную программу AI2BMD, используя схему трансферного обучения с предобучением и дообучением, что позволило заменить механические расчеты нековалентных взаимодействий в белковых фрагментах. Новый подход снижает ошибки расчетов энергии и сил в AI2BMD более чем на 50% для различных конформаций белков и процессов фолдинга/разворачивания белков. Данная работа расширяет возможности ab initio расчетов для целых биомолекул и усиливает применение ИИ-симуляций молекулярной динамики в биохимических исследованиях.