молекулярная динамика

В данном исследовании рассматривается процесс рационального проектирования одноцепочечных вариабельных фрагментов антител (scFv), нацеленных на рецептор GUCY2C, который экспрессируется более чем в 90% случаев колоректального рака. Основное внимание уделено изучению влияния различных пептидных линкеров на фолдинг, стабильность и связывание антигена. Методология исследования базируется на использовании передовых вычислительных методов: молекулярного моделирования, белок-белкового докинга и симуляций молекулярной динамики (MD). Полученные результаты позволяют оценить конформационную стабильность и междоменную организацию конструктов в динамике. Авторы разработали вычислительную платформу, которая позволяет оптимизировать антитела для прецизионной онкологии, минимизируя ошибки при их дизайне. Работа имеет высокую значимость для разработки таргетной иммунотерапии при гастроинтестинальных злокачественных новообразованиях.

В статье представлен BrightEyes-FFS — новое программное обеспечение на языке Python, предназначенное для анализа данных флуоресцентной флуктуационной спектроскопии (FFS). Данная методика используется для количественного измерения молекулярной динамики и взаимодействий, а использование матричных детекторов малого формата позволяет получать детализированную пространственно-временную информацию. Разработанная платформа решает проблему отсутствия открытого ПО для обработки многомерных наборов данных FFS. Функционал включает пакет для чтения сырых данных, вычисления авто- и кросс-корреляций с использованием различных алгоритмов и аппроксимацию корреляций по нескольким моделям. Для удобства пользователей реализован графический интерфейс (GUI) в виде исполняемого файла и инструмент автоматической генерации Jupyter Notebook для перехода к кастомному анализу. Инструмент может быть полезен в биофизических исследованиях диффузии, потоков и динамики взаимодействий на молекулярном уровне.

В данном исследовании ученые решили проблему отсутствия экспериментально определенных структур рецептора уротензина II человека (hUT), что ранее ограничивало понимание механизмов его активации. Используя передовые методы мультистадийного предсказания AlphaFold, длительные симуляции молекулярной динамики (MD) и метод картирования карманов SILCS, авторы детально изучили взаимодействие пептидных лигандов hUII и URP с рецептором. Результаты показали, что лиганд hUII накладывает более сильные конформационные ограничения на трансмембранные домены TM5 и TM6 по сравнению с URP, что стабилизирует различные активные конфигурации рецептора. Исследование выявило уникальные ароматические и полярные сети взаимодействий, которые эксплуатирует каждый лиганд для модуляции наклона доменов. Полученные данные объясняют, как даже незначительные различия в структуре пептидов могут приводить к существенным изменениям в селективности сигналов и клинических исходах. Работа предоставляет валидированные 3D-модели и открывает новые возможности для разработки селективных препаратов, воздействующих на уротензин-ергическую систему.

Исследование посвящено изучению молекулярных механизмов активации фактора Виллебранда (VWF) — ключевого регулятора гемостаза — под воздействием гидродинамических сил кровотока. Ученые применили инновационный метод молекулярной динамики потока (FMD), который имитирует воздействие жидкости на белковые структуры. С помощью интеграции кристаллографических данных и предсказаний AlphaFold была реконструирована полная структура механомодуля VWF (1109 остатков) с учетом естественного гликозилирования. Результаты симуляций показали переход белка из компактного, автоингибированного состояния («птичье гнездо») в растянутое, активированное состояние под действием силы. Было выявлено, что модули NAIM и CAIM в домене A1 обладают асимметричной силой автоингибирования, которая регулируется гликанами. Данная работа не только раскрывает фундаментальные принципы механочувствительности белков, но и предлагает платформу для рационального проектирования терапевтических средств, реагирующих на механические стимулы в организме.

В исследовании представлен инновационный биоинформатический фреймворк для поиска новых лекарственных средств против болезни Альцгеймера, нацеленных на фермент BACE1. Авторы объединили мета-ансамблевый QSAR (пять древовидных классификаторов с отпечатками ECFP4), структурный докинг и веса взаимодействий остатков, направляемые белковой языковой моделью ESM-1b. В ходе скрининга 16 196 структурно разнообразных соединений было выявлено 153 активных вещества с высокой точностью (ROC-AUC 0.920), которые после фильтрации ADMET-профилирования были сокращены до 111 лекарственно-подобных кандидатов и 7 приоритетных соединений. Молекулярно-динамическое моделирование длительностью 200 нс подтвердило стабильность связывания наиболее перспективного соединения (Mol-2) в каталитическом кармане BACE1, обеспечив взаимодействие с каталитической диадой (ASP32 — 98%, ASP228 — 99%). Разработанный метод продемонстрировал исключительную устойчивость к параметрическим неопределенностям (Spearman rho = 0.998) и может служить переносимой платформой для поиска терапии сложных нейродегенеративных заболеваний.

Исследование посвящено роли консервативных молекул воды (CWM) в белковых структурах человека и их влиянию на патогенность генетических вариаций. Авторы систематически сопоставили однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) с сайтами связывания лигандов и консервативными водными позициями в базе данных Protein Data Bank. Результаты показали, что патогенные варианты значительно обогащены в позициях CWM, особенно в участках связывания лигандов. Для установления механизмов исследователи провели молекулярно-динамическое моделирование на примере глукосилцерамидазы (GCase), кодируемой геном GBA1 и связанной с болезнью Гоше и риском болезни Паркинсона. Удаление одной консервативной молекулы воды в диком типе белка воспроизвело ключевые структурные особенности патогенного варианта L444P, тогда как стабилизация этой воды в мутанте восстановила нативное поведение. Эти данные предоставляют прямые доказательства того, что нарушение консервативных молекул воды может вызывать долгосрочные структурные изменения, соответствующие мутациям, ассоциированным с заболеваниями. Работа идентифицирует консервативные молекулы воды как функциональные структурные элементы, чьё нарушение представляет собой рецидивирующий механизм дисфункции белка.

В исследовании представлен новый метод машинного обучения ViSNet-PIMA для моделирования не только локальных, но и некольких взаимодействий в биомолекулах с использованием физически обоснованного мультипольного агрегатора (PIMA). Традиционные поля сил на основе машинного обучения (MLFF) ограничены моделированием локальных взаимодействий, что снижает точность расчетов для биомолекулярной динамики. ViSNet-PIMA демонстрирует превосходство над существующими передовыми MLFF моделями при предсказании энергий и сил для различных типов биомолекул и конформаций на наборах данных MD22 и AIMD-Chig. При интеграции PIMA-блоков в другие MLFF модели достигается прирост производительности на 55,1%, что подтверждает универсальность предложенного подхода. Исследователи также внедрили ViSNet-PIMA в симуляционную программу AI2BMD, используя схему трансферного обучения с предобучением и дообучением, что позволило заменить механические расчеты нековалентных взаимодействий в белковых фрагментах. Новый подход снижает ошибки расчетов энергии и сил в AI2BMD более чем на 50% для различных конформаций белков и процессов фолдинга/разворачивания белков. Данная работа расширяет возможности ab initio расчетов для целых биомолекул и усиливает применение ИИ-симуляций молекулярной динамики в биохимических исследованиях.