молекулярная биология

Исследование представляет TRACEY — обновленную биоинформатическую платформу, предназначенную для точной аннотации доменов белков SNARE, которые играют ключевую роль в процессах мембранного слияния, экзоцитоза и аутофагии. Авторы разработали нередундантную базу данных, включающую 18 915 курируемых белков SNARE, охватывающих 1 188 видов эукариот. В рамках обновления был создан консолидированный набор из 83 профилей скрытых марковских моделей (HMM), включая 43 модели для новых, ранее не определенных подгрупп, построенных с помощью итеративного метода смешанных моделей. Результаты тестирования показали, что как минимум 75% последовательностей в перекрывающихся группах получили более высокие оценки при использовании новых HMM по сравнению с устаревшими моделями, что подтверждает системное улучшение точности детекции доменов. Обновленный веб-интерфейс теперь поддерживает многопараметрические запросы, экспорт в формате FASTA и прямой сканирование пользовательских последовательностей. Инструмент представляет высокую ценность для фундаментальных молекулярных исследований и биоинформатического анализа клеточных процессов.

Исследование посвящено детальному изучению механизмов активации комплекса mTORC1, который играет ключевую роль в регуляции клеточного роста, метаболизма и ответа на стресс. Авторы использовали передовые методы глубокого обучения, включая AlphaFold-3, в сочетании с молекулярной динамикой (MDFF) для создания уточненных атомарных моделей комплекса mTORC1 в различных состояниях (с ATP и RHEB). В ходе симуляций было обнаружено, что связывание малого ГТФазы RHEB вызывает глобальную перестройку комплекса: усиливаются взаимодействия между mTOR и RAPTOR, при этом ослабляются контакты mTOR-mLST8. Эти структурные изменения приводят к реорганизации N- и C-лопастей киназы, переводя её в каталитически активное состояние. Особое внимание уделено стабилизации связывания ATP за счет улучшения координации ионов магния (Mg2+). Работа предоставляет глубокое понимание того, как аллостерическая предорганизация mTORC1 подготавливает комплекс к катализу еще до связывания субстрата, что критически важно для разработки новых терапевтических мишеней.

В исследовании представлен EvoRMD — инновационный фреймворк для прогнозирования типов модификаций РНК, который преодолевает ограничения существующих методов, рассматривающих каждый тип модификации как независимую задачу. В отличие от традиционных подходов, EvoRMD учитывает биологический контекст, интегрируя эмбеддинги последовательностей из крупномасштабной языковой модели РНК со структурированными метаданными: видом организма, органом, типом клеток и субклеточной локализацией. Модель использует облегченный механизм внимания (attention mechanism) для выделения информативных позиций в последовательности и общий многоклассовый классификатор для распределения вероятностей между 11 типами модификаций (включая Am, Cm, Um, Gm, D, pseudouridine, m1A, m5C, m5U, m6A, m7G). Архитектура позволяет учитывать специфику данных, где в одной позиции может присутствовать только одна модификация, а остальные остаются неразмеченными. Результаты демонстрируют высокую прогностическую точность и обеспечивают интерпретируемость через анализ профилей внимания и мотивов. Данная разработка имеет критическое значение для понимания механизмов посттранскрипционной регуляции экспрессии генов и может быть использована для приоритизации целей в молекулярной биологии.

Исследователи представили PHENOCAUZ — инновационный вычислительный фреймворк, предназначенный для установления связи между клиническими симптомами и вызывающими их белками. Методология заключается в интеграции отношений между фенотипами и генами при менделевских заболеваниях с молекулярными характеристиками белков. Модель обучается на данных о менделевских заболеваниях для предсказания белков, ответственных за симптомы при более сложных заболеваниях и побочных эффектах лекарств. В ходе тестирования на базе 2 344 симптомов и 4 828 белков точность (precision) модели составила около 0,70. Результаты подтвердили высокую корреляцию предсказаний с известными терапевтическими мишенями и механизмами действия лекарств. Практическая значимость PHENOCAUZ заключается в возможности прогнозирования тяжелых побочных эффектов препаратов и поиске новых терапевтических кандидатов для лечения рака яичников, простаты, молочной железы, а также деменции и болезни Крона.

В исследовании представлена инновационная модель глубокого обучения под названием GMAP, предназначенная для точного и быстрого прогнозирования молекулярных изменений в глиомах. Методология исследования основывается на многоцентровом ретроспективном анализе, что подтверждает надежность и масштабируемость предложенного подхода. Ключевым преимуществом GMAP является высокая интерпретируемость: анализ внимания модели (interpretability analysis) позволяет выявить конкретные признаки, на которые опирается ИИ при принятии решений. Это критически важно для повышения доверия врачей и успешного внедрения технологии в клиническую практику. Разработка представляет собой технически осуществимый и потенциально экономически эффективный метод диагностики, особенно актуальный для медицинских учреждений с ограниченными ресурсами. Использование модели позволяет автоматизировать сложный процесс идентификации биомаркеров, сокращая время постановки диагноза.

Исследование посвящено изучению роли белка TDP-43, который играет ключевую роль в развитии рака и нейродегенеративных заболеваний. Ученые исследовали механизмы транскрипционной регуляции, используя мультиомиксные данные (Hi-C, ChIP-seq, RNA-seq, ATAC-seq) на клеточных линиях K562 и HepG2. Было установлено, что связывание TDP-43 тесно коррелирует с образованием структур ДНК G-квадруплексов (dG4) в ключевых точках анкеровки хроматиновых петель, таких как промоторы и энхансеры. Результаты показывают, что присутствие TDP-43 повышает стабильность dG4, увеличивает частоту взаимодействий хроматиновых петель и доступность хроматина, что ведет к активации экспрессии генов. Эксперименты по нокдауну TDP-43 в клетках HepG2 подтвердили, что снижение уровня белка приводит к значительному уменьшению формирования dG4 и ослаблению силы петлевых взаимодействий, вызывая масштабную транскрипционную дисрегуляцию. Данное открытие раскрывает новый молекулярный механизм, объясняющий, как нарушения в работе TDP-43 приводят к патологическим изменениям в экспрессии генов при различных заболеваниях.

Исследователи представили IDiom — новую авторегрессионную языковую модель белка, специально разработанную для генеративного дизайна внутренне неупорядоченных областей белков (IDR). В отличие от традиционных методов, ориентированных на стабильные структуры, IDiom обучалась на массиве из 37 миллионов последовательностей неупорядоченных регионов, отобранных из базы данных AlphaFold. Использование метода аугментации данных 'fill-in-the-middle' позволяет модели генерировать последовательности как в контексте окружающих структурированных доменов, так и в виде полностью неупорядоченных белков. Ключевым достижением стало применение обучения с подкреплением (RL) с использованием модели вознаграждения за субклеточную локализацию, что позволило создавать последовательности с заданными свойствами распределения по клеточным компартментам. Модель успешно воспроизводит биологически релевантные эволюционные статистические характеристики природных IDR. Данная разработка открывает новые возможности для рационального дизайна белков, которые ранее считались недоступными для классических методов моделирования.

В данном исследовании представлены новые параметры анализа ближайших соседей, предназначенные для оценки изменения свободной энергии при фолдинге РНК, с учетом модификации 1-метил-псевдоуридин. Эта модификация играет критическую роль в разработке мРНК-вакцин, так как она позволяет подавлять врожденный иммунный ответ организма. Авторы разработали новые параметры спиральных терминов для пар оснований 1-метил-псевдоуридин-аденин и 1-метил-псевдоуридин-гуанин, а также параметры стабильности петель. Методология основывалась на проведении 208 экспериментов по оптическому плавлению, которые затем были протестированы на дополнительных 16 экспериментах. Результаты показали, что замена уридина на 1-метил-псевдоуридин в среднем стабилизирует фолдинг РНК, при этом степень стабилизации варьируется в зависимости от соседней последовательности. Применение новых параметров позволило значительно улучшить моделирование ансамблей фолдинга тРНК. Разработанные данные интегрированы в программный пакет RNAstructure, что позволяет эффективно моделировать вторичные структуры как природных последовательностей, так и терапевтических мРНК.

Исследование посвящено изучению эволюционного давления на белки человека, которые являются мишенями для вирусов. Авторы проанализировали пространственную организацию селективного давления на уровне отдельных аминокислотных остатков, интегрируя карты контактов белок-белковых взаимодействий (PPI) с эволюционными аннотациями. В ходе работы было установлено, что остатки под положительным отбором (способствующие адаптации для уклонения от вируса) пространственно кластеризованы, в то время как остатки под отрицательным отбором (сохраняющие важные функции) распределены по интерфейсу более широко. Особое внимание уделено «миметическим» интерфейсам, которые используются одновременно и вирусами, и эндогенными партнерами организма; в этих зонах адаптивное давление распределено более равномерно, что делает их ключевыми фокусами эволюции. Результаты демонстрируют сложный баланс между адаптацией и функциональными ограничениями, предоставляя высокоточное понимание того, как человеческий протеом эволюционирует в ответ на вирусную нагрузку. Это имеет критическое значение для разработки таргетной терапии, способной учитывать механизмы эволюционной устойчивости вирусных мишеней.

В данном исследовании рассматриваются подходы к интерпретации экспрессии генов для определения клеточной идентичности и активных молекулярных программ. Авторы фокусируются на микроглии — типе клеток, характеризующемся высокой транскриптомной, функциональной и морфологической гетерогенностью. В работе проводится сравнительный анализ двух методов анализа единичных клеток: дифференциальной экспрессии (для определения идентичности) и анализа сетей коэкспрессии (для выявления молекулярных программ). Результаты показывают, что анализ сетей коэкспрессии позволяет идентифицировать высокозначимые функциональные онтологии, которые не обнаруживаются при стандартном анализе дифференциальной экспрессии. Выявленные модули коэкспрессии сохраняются в различных транскриптомных наборах данных, что указывает на существование сократимых функциональных программ, активирующихся в зависимости от контекста. Исследование обосновывает использование анализа коэкспрессии как наиболее эффективного метода для описания функций микроглии через модель параллельных молекулярных программ.

Исследование посвящено изучению молекулярных механизмов активации фактора Виллебранда (VWF) — ключевого регулятора гемостаза — под воздействием гидродинамических сил кровотока. Ученые применили инновационный метод молекулярной динамики потока (FMD), который имитирует воздействие жидкости на белковые структуры. С помощью интеграции кристаллографических данных и предсказаний AlphaFold была реконструирована полная структура механомодуля VWF (1109 остатков) с учетом естественного гликозилирования. Результаты симуляций показали переход белка из компактного, автоингибированного состояния («птичье гнездо») в растянутое, активированное состояние под действием силы. Было выявлено, что модули NAIM и CAIM в домене A1 обладают асимметричной силой автоингибирования, которая регулируется гликанами. Данная работа не только раскрывает фундаментальные принципы механочувствительности белков, но и предлагает платформу для рационального проектирования терапевтических средств, реагирующих на механические стимулы в организме.

Представлен метод PRIMED — машинное обучение, объединяющее представления трёх белковых языковых моделей (ESM-2, ESM-3, ESM-C) для предсказания участков связывания белков с ДНК. Модель показала высокую точность (AUC 0.92-0.93) на тестовых наборах данных, что важно для структурного моделирования, инженерии белков и разработки терапевтических средств.

Исследователи разработали NLCD (NonLinear Causal Discovery) — метод машинного обучения для обнаружения нелинейных причинно-следственных связей между генами на основе данных геномики. Проблема различения корреляции и причинности является фундаментальной в биологии, особенно когда рандомизированные контролируемые испытания невозможны и доступны только наблюдательные данные. NLCD использует нелинейное регрессионное моделирование и оценку условной важности признаков для расширения статистических тестов существующего линейного метода Causal Inference Test (CIT). Метод был протестирован на симулированных данных, где показал AUPRC 0.94 для линейных отношений (сравнимо с CIT=0.94, Findr=0.94, MRPC=0.99) и превосходит конкурентов в обнаружении нелинейных связей (AUPRC=0.76 против 0.60-0.73 у других методов). На реальных данных дрожжевой геномики NLCD показал AUPRC=0.82 для восстановления известных причинных связей с транскрипционными факторами. При применении к человеческому геномному数据集 метод выявил активные причинные пары генов (IRF1→PSME1 и HLA-C→HLA-T) в мышечной ткани. Результаты демонстрируют перспективы и вызовы в открытии причинных сетей генов в условиях in vivo у человека, что имеет значение для понимания молекулярных механизмов заболеваний.

Исследователи представили miRBind2 — метод глубокого обучения для предсказания сайтов связывания микроРНК (миРНК) исключительно на основе последовательности. МиРНК регулируют экспрессию генов, направляя белки Argonaute к частично комплементарным участкам целевых РНК. В отличие от классических методов, использующих инженерные признаки (категории seed-соответствия, эволюционная консервация), miRBind2 применяет свёрточную нейронную сеть (CNN) с новой попарной нуклеотидной репрезентацией, охватывающей все возможные взаимодействия между миРНК и мишенью. Модель продемонстрировала превосходство над предыдущими методами SotA на четырёх независимых наборах данных из benchmark debiased miRBench, при этом используя на 92% меньше параметров. Архитектура была расширена до модели miRBind2-3UTR для предсказания репрессии генов на уровне транскриптов путём дообучения на экспериментах по пертурбации миРНК. На датасете из 50,549 пар миРНК-ген модель miRBind2-3UTR значительно превзошла TargetScan. Результаты показывают, что предобученные глубокие модели способны улавливать регуляторные сигналы и предсказывать функциональную репрессию без традиционных инженерных биологических признаков.

В статье представлен новый фреймворк STpath, который решает проблему интерпретируемости вложений гистопатологических изображений, создаваемых ИИ-моделями. Гистопатологические модели-фундаменты кодируют изображения тканей в числовые представления, однако эти вложения не имеют прямого биологического смысла для клинического применения. STpath использует модели XGBoost, специфичные для различных типов рака, обученные на данных пространственно разрешённой транскриптомики, для предсказания состава клеточных типов и экспрессии генов на основе гистопатологических изображений. Исследователи протестировали фреймворк на наборах данных по колоректальному и раку молочной железы, показав точные оценки состава основных клеточных типов и экспрессии подмножества генов. Комбинирование вложений от нескольких моделей-фундаментов дало дополнительные приросты производительности. Авторы продемонстрировали, что признаки, полученные с помощью STpath, могут использоваться в последующих исследованиях для оценки их ассоциаций с клиническими исходами. Работа открывает путь к практическому применению ИИ в гистопатологии для онкологической диагностики и исследований.