молекулярная биология

В данном исследовании представлены новые параметры анализа ближайших соседей, предназначенные для оценки изменения свободной энергии при фолдинге РНК, с учетом модификации 1-метил-псевдоуридин. Эта модификация играет критическую роль в разработке мРНК-вакцин, так как она позволяет подавлять врожденный иммунный ответ организма. Авторы разработали новые параметры спиральных терминов для пар оснований 1-метил-псевдоуридин-аденин и 1-метил-псевдоуридин-гуанин, а также параметры стабильности петель. Методология основывалась на проведении 208 экспериментов по оптическому плавлению, которые затем были протестированы на дополнительных 16 экспериментах. Результаты показали, что замена уридина на 1-метил-псевдоуридин в среднем стабилизирует фолдинг РНК, при этом степень стабилизации варьируется в зависимости от соседней последовательности. Применение новых параметров позволило значительно улучшить моделирование ансамблей фолдинга тРНК. Разработанные данные интегрированы в программный пакет RNAstructure, что позволяет эффективно моделировать вторичные структуры как природных последовательностей, так и терапевтических мРНК.

Исследование посвящено изучению эволюционного давления на белки человека, которые являются мишенями для вирусов. Авторы проанализировали пространственную организацию селективного давления на уровне отдельных аминокислотных остатков, интегрируя карты контактов белок-белковых взаимодействий (PPI) с эволюционными аннотациями. В ходе работы было установлено, что остатки под положительным отбором (способствующие адаптации для уклонения от вируса) пространственно кластеризованы, в то время как остатки под отрицательным отбором (сохраняющие важные функции) распределены по интерфейсу более широко. Особое внимание уделено «миметическим» интерфейсам, которые используются одновременно и вирусами, и эндогенными партнерами организма; в этих зонах адаптивное давление распределено более равномерно, что делает их ключевыми фокусами эволюции. Результаты демонстрируют сложный баланс между адаптацией и функциональными ограничениями, предоставляя высокоточное понимание того, как человеческий протеом эволюционирует в ответ на вирусную нагрузку. Это имеет критическое значение для разработки таргетной терапии, способной учитывать механизмы эволюционной устойчивости вирусных мишеней.

В данном исследовании рассматриваются подходы к интерпретации экспрессии генов для определения клеточной идентичности и активных молекулярных программ. Авторы фокусируются на микроглии — типе клеток, характеризующемся высокой транскриптомной, функциональной и морфологической гетерогенностью. В работе проводится сравнительный анализ двух методов анализа единичных клеток: дифференциальной экспрессии (для определения идентичности) и анализа сетей коэкспрессии (для выявления молекулярных программ). Результаты показывают, что анализ сетей коэкспрессии позволяет идентифицировать высокозначимые функциональные онтологии, которые не обнаруживаются при стандартном анализе дифференциальной экспрессии. Выявленные модули коэкспрессии сохраняются в различных транскриптомных наборах данных, что указывает на существование сократимых функциональных программ, активирующихся в зависимости от контекста. Исследование обосновывает использование анализа коэкспрессии как наиболее эффективного метода для описания функций микроглии через модель параллельных молекулярных программ.

Исследование посвящено изучению молекулярных механизмов активации фактора Виллебранда (VWF) — ключевого регулятора гемостаза — под воздействием гидродинамических сил кровотока. Ученые применили инновационный метод молекулярной динамики потока (FMD), который имитирует воздействие жидкости на белковые структуры. С помощью интеграции кристаллографических данных и предсказаний AlphaFold была реконструирована полная структура механомодуля VWF (1109 остатков) с учетом естественного гликозилирования. Результаты симуляций показали переход белка из компактного, автоингибированного состояния («птичье гнездо») в растянутое, активированное состояние под действием силы. Было выявлено, что модули NAIM и CAIM в домене A1 обладают асимметричной силой автоингибирования, которая регулируется гликанами. Данная работа не только раскрывает фундаментальные принципы механочувствительности белков, но и предлагает платформу для рационального проектирования терапевтических средств, реагирующих на механические стимулы в организме.

Представлен метод PRIMED — машинное обучение, объединяющее представления трёх белковых языковых моделей (ESM-2, ESM-3, ESM-C) для предсказания участков связывания белков с ДНК. Модель показала высокую точность (AUC 0.92-0.93) на тестовых наборах данных, что важно для структурного моделирования, инженерии белков и разработки терапевтических средств.

Исследователи разработали NLCD (NonLinear Causal Discovery) — метод машинного обучения для обнаружения нелинейных причинно-следственных связей между генами на основе данных геномики. Проблема различения корреляции и причинности является фундаментальной в биологии, особенно когда рандомизированные контролируемые испытания невозможны и доступны только наблюдательные данные. NLCD использует нелинейное регрессионное моделирование и оценку условной важности признаков для расширения статистических тестов существующего линейного метода Causal Inference Test (CIT). Метод был протестирован на симулированных данных, где показал AUPRC 0.94 для линейных отношений (сравнимо с CIT=0.94, Findr=0.94, MRPC=0.99) и превосходит конкурентов в обнаружении нелинейных связей (AUPRC=0.76 против 0.60-0.73 у других методов). На реальных данных дрожжевой геномики NLCD показал AUPRC=0.82 для восстановления известных причинных связей с транскрипционными факторами. При применении к человеческому геномному数据集 метод выявил активные причинные пары генов (IRF1→PSME1 и HLA-C→HLA-T) в мышечной ткани. Результаты демонстрируют перспективы и вызовы в открытии причинных сетей генов в условиях in vivo у человека, что имеет значение для понимания молекулярных механизмов заболеваний.

Исследователи представили miRBind2 — метод глубокого обучения для предсказания сайтов связывания микроРНК (миРНК) исключительно на основе последовательности. МиРНК регулируют экспрессию генов, направляя белки Argonaute к частично комплементарным участкам целевых РНК. В отличие от классических методов, использующих инженерные признаки (категории seed-соответствия, эволюционная консервация), miRBind2 применяет свёрточную нейронную сеть (CNN) с новой попарной нуклеотидной репрезентацией, охватывающей все возможные взаимодействия между миРНК и мишенью. Модель продемонстрировала превосходство над предыдущими методами SotA на четырёх независимых наборах данных из benchmark debiased miRBench, при этом используя на 92% меньше параметров. Архитектура была расширена до модели miRBind2-3UTR для предсказания репрессии генов на уровне транскриптов путём дообучения на экспериментах по пертурбации миРНК. На датасете из 50,549 пар миРНК-ген модель miRBind2-3UTR значительно превзошла TargetScan. Результаты показывают, что предобученные глубокие модели способны улавливать регуляторные сигналы и предсказывать функциональную репрессию без традиционных инженерных биологических признаков.

В статье представлен новый фреймворк STpath, который решает проблему интерпретируемости вложений гистопатологических изображений, создаваемых ИИ-моделями. Гистопатологические модели-фундаменты кодируют изображения тканей в числовые представления, однако эти вложения не имеют прямого биологического смысла для клинического применения. STpath использует модели XGBoost, специфичные для различных типов рака, обученные на данных пространственно разрешённой транскриптомики, для предсказания состава клеточных типов и экспрессии генов на основе гистопатологических изображений. Исследователи протестировали фреймворк на наборах данных по колоректальному и раку молочной железы, показав точные оценки состава основных клеточных типов и экспрессии подмножества генов. Комбинирование вложений от нескольких моделей-фундаментов дало дополнительные приросты производительности. Авторы продемонстрировали, что признаки, полученные с помощью STpath, могут использоваться в последующих исследованиях для оценки их ассоциаций с клиническими исходами. Работа открывает путь к практическому применению ИИ в гистопатологии для онкологической диагностики и исследований.