фармакология

В исследовании представлен IDBSpred — новый метод на основе последовательностей для предсказания сайтов связывания внутренне неупорядоченных белков (IDP) на структурированных белках-партнерах на уровне отдельных аминокислотных остатков. Методология включает использование эмбеддингов последовательностей, полученных с помощью мощной языковой модели белка ESM-2, в качестве входных данных для классификатора на базе многослойного перцептрона (MLP). Для обучения и тестирования использовалась база данных DIBS, содержащая более 700 нередундантных комплексов IDP-белок. Исследование выявило, что сайты связывания обогащены ароматическими остатками (Trp, Tyr, Phe) и полярными заряженными аминокислотами, при этом наблюдается дефицит Ala и малых конформационно ограниченных остатков. Разработанный классификатор показал высокую эффективность с показателем ROC AUC 0.87 и средней точностью (average precision) 0.61. Результаты структурных исследований подтвердили, что предсказанные сайты в значительной степени соответствуют экспериментально определенным интерфейсам связывания. Данный инструмент предоставляет практическую основу для изучения интерфейсов, опосредованных IDP, и идентификации потенциальных терапевтических мишеней (hotspots).

Исследователи представили новый метод F2S (Features to Signatures), предназначенный для предсказания частоты возникновения побочных эффектов лекарственных препаратов с учетом их хиральности. Основная проблема заключается в том, что энантиомеры (зеркальные молекулы) могут иметь идентичный химический состав, но радикально разные профили безопасности и эффективности. Методология F2S использует направленную графовую нейронную сеть с передачей сообщений по связям (directed-bond message-passing GNN) для извлечения стереохимических конфигураций из структуры молекул, в то время как текстовые описания побочных эффектов кодируются с помощью предобученной модели PubMedBERT. В ходе тестирования в сценариях «холодного старта» и проспективной оценки метод показал результаты, сопоставимые с современными SOTA-решениями, при этом значительно снизив количество ложноположительных результатов. Особое преимущество F2S заключается в способности точно предсказывать различия в частоте побочных эффектов между парами энантиомеров. Кроме того, модель формирует компактные 10-мерные сигнатуры, которые обеспечивают интерпретируемость: сигнатуры лекарств отражают их терапевтический класс, а сигнатуры эффектов — фенотипическое сходство.

В данной научной работе представлена новая методология прогнозирования аффинности взаимодействия лекарственных соединений с биологическими мишенями (DTA), которая учитывает пространственную организацию молекул (стереохимию). Авторы указывают на критический недостаток существующих моделей, которые полагаются только на связность атомов и игнорируют хиральность, что приводит к ошибкам при анализе энантиомеров — молекул с идентичным составом, но разной трехмерной структурой. Предложенный фреймворк использует графовую нейронную сеть с передачей сообщений по направленным связям (directed-bond message passing GNN) для захвата конфигураций энантиомеров, в сочетании с эмбеддингами белковых последовательностей. Экспериментальная проверка на наборе данных Davis подтвердила улучшение точности прогнозирования аффинности. Особую значимость представляет кейс-стади на специально подготовленном наборе данных энантиомеров: модель успешно разделила их показатели аффинности в соответствии с экспериментально наблюдаемой биологической активностью. Это делает метод перспективным инструментом для более точного и химически достоверного дизайна лекарств в рамках компьютерного моделирования (in silico).

Исследователи представили GIDEON — инновационный метод на базе целочисленного линейного программирования (ILP), предназначенный для поиска моделей межпутевых взаимодействий (BPM) в сетях генетического взаимодействия. В основе работы лежит анализ данных парного эпистаза дрожжей Baker's yeast, где оценивается рост штаммов с двойным нокаутом генов по сравнению с одиночными нокдаунами. Авторы внедрили улучшенную схему взвешивания ребер с учетом распределения данных, что позволило значительно расширить коллекции BPM по сравнению с существующими методами. Результаты показывают, что GIDEON обеспечивает более качественное функциональное обогащение выявленных групп генов. В ходе исследования были обнаружены новые наборы генов BPM, включая те, что связывают биосинтез эргостерола и ароматических аминокислот. Эти данные открывают новые перспективы для поиска мишеней противогрибковых препаратов, используя системный подход к анализу генетических сетей.

Представлена TransXplorer — новая бесплатная веб-платформа, предназначенная для комплексного анализа данных секвенирования РНК (RNA-seq), которая объединяет разрозненные этапы биоинформатического исследования в единый рабочий процесс. В отличие от существующих инструментов, TransXplorer позволяет пройти путь от обработки необработанных FASTQ-файлов (с использованием HISAT2 или Salmon) до клинической и фармакологической интерпретации. Платформа реализует дифференциальный анализ экспрессии генов через DESeq2, edgeR и limma-voom, а также обеспечивает автоматическое обнаружение и коррекцию батч-эффектов (пакетных эффектов) с помощью метрик PVCA, kBET и Silhouette. Важной особенностью является интеграция функционального обогащения для более чем 1800 видов, построение сетей коэкспрессии (WGCNA), деконволюция типов клеток и предсказание транскрипционных факторов. Система позволяет связывать генные сигнатуры с потенциальными лекарственными препаратами через базы DGIdb и OpenTargets, а также проводить анализ выживаемости на когортах TCGA. Тестирование на наборах данных GSE151427 и TCGA-KIRP подтвердило точность коррекции батч-эффектов и способность платформы идентифицировать клинически значимые гены и терапевтические мишени.

В исследовании анализируется эффективность современных моделей глубокого обучения, предназначенных для предсказания химических пертурбаций (изменений экспрессии генов) на основе данных L1000. Авторы провели эксперимент, переобучив семь существующих моделей с нуля, используя нулевые или перемешанные входные данные о молекулярной структуре лекарств. Результаты показали, что при оценке на новых, ранее не встречавшихся соединениях (cold-drug evaluation), удаление молекулярных признаков практически не повлияло на точность прогнозов. Базовая модель MLP, использующая только базовую экспрессию клеточных линий, показала результаты, сопоставимые со специализированными архитектурами. Исследование доказывает, что текущие нейросетевые архитектуры не способны эффективно использовать химические свойства молекул для обобщения данных на новые препараты. Это подчеркивает критическую необходимость разработки новых подходов в биоинформатике для интеграции химической структуры в предсказательные модели.

В данном исследовании ученые применили методы компьютерного моделирования (in-silico) для изучения молекулярного механизма взаимодействия эндогенного лиганда 20-HETE с Na⁺/K⁺-АТФазой (NKA), которая играет ключевую роль в регуляции ионного баланса в почках. Использование методов жесткого докинга и докинга с индуцированным соответствием (Induced Fit Docking) позволило оценить аффинность различных лигандов, включая кардиотонические стероиды и 20-HETE. С помощью расчетов свободной энергии связывания (Prime MM/GBSA) были выявлены критически важные аминокислотные остатки, участвующие в стабилизации комплекса. Результаты показали, что мутации Ala330Gly, Val329Ala и Thr804Ala существенно влияют на энергию связывания, что указывает на их ключевую роль в процессе взаимодействия. Полученные данные предоставляют теоретическую базу для понимания механизмов развития фиброза и воспаления при хронической болезни почек (ХБП) и определяют конкретные мишени для последующей экспериментальной валидации.

В статье представлен ChemProFlow — инновационный вычислительный фреймворк, который меняет подход к анализу мембранного транспорта, переходя от белково-центричной модели к субстрат-центричной. Авторы интегрировали методы геометрического глубокого обучения (geometric deep learning) с геномным картированием на основе ортологии для предсказания транспортной способности молекул. Система ChemProFlow способна не только определять, будет ли молекула транспортироваться, но и классифицировать механизмы транспорта согласно базе данных Transporter Classification Database, а также идентифицировать конкретные микроорганизмы, кодирующие соответствующие системы. Данный подход позволяет масштабируемо выстраивать связи между субстратом, транспортером и организмом, что критически важно для фармакологии при прогнозировании транспорта лекарств и для биотехнологии при проектировании новых штаммов. Исследование демонстрирует высокую обобщающую способность метода на ранее неизвестных субстратах, обеспечивая высокопроизводительный анализ молекулярного транспорта в различных биологических контекстах.

Компания Immunovant сообщила о неудачном завершении двух масштабных клинических исследований фазы 3 для своего препарата батоклимаб (batoclimab), предназначенного для лечения болезни глаз щитовидной железы (TED). Исследование фокусировалось на блокировании рецепторов FcRn, что является перспективным механизмом для снижения уровня патогенных аутоантител. Несмотря на высокие ожидания от терапии, результаты испытаний не достигли статистически значимых конечных точек, необходимых для одобрения препарата. Ранее компания также выразила скептицизм относительно дальнейшего продвижения батоклимаба для лечения болезни Грейвса. Данный провал подчеркивает сложность разработки таргетной терапии аутоиммунных заболеваний глаз и ставит под вопрос текущую стратегию использования ингибиторов FcRn в данном терапевтическом сегменте.

В статье рассматривается масштабное влияние препаратов класса GLP-1, используемых для коррекции веса, на глобальный рынок продуктов питания. Рост популярности этой терапии приводит к существенному изменению потребительского поведения: пациенты снижают суточную норму потребляемых калорий и меняют свои пищевые привычки. В ответ на эти изменения производители продуктов питания и ритейлеры вынуждены адаптировать свои стратегии, чтобы сохранить выручку. Ключевые направления трансформации включают разработку уменьшенных порций, увеличение доли белка в составе продуктов и полный пересмотр продуктовых линеек. Обзор анализирует, как пищевая индустрия пытается подстроиться под новый тип потребителя, чьи потребности диктуются медицинскими препаратами. Данный процесс демонстрирует глубокую взаимосвязь между фармакологическими трендами и экономикой потребительского сектора.

Исследование посвящено разработке инновационной платформы MAPPER (Mode of Action Prediction via Proteomics-Enhanced Representation) для ускоренного определения механизмов действия (MoA) антибиотиков. В условиях растущей резистентности к существующим препаратам, авторы предложили масштабируемый фреймворк, использующий мультимодальные данные для анализа ответов бактерий Escherichia coli. Методология включает интеграцию протеомных профилей, химических дескрипторов структур, динамики роста и ингибирующих концентраций более чем 50 различных антибиотиков. Разработанная модель MAPPER успешно классифицирует препараты по девяти различным механистическим классам и обладает способностью выявлять соединения с потенциально новыми, ранее не изученными механизмами действия. Тестирование показало высокую устойчивость системы при переносе знаний (transfer learning) между различными платформами масс-спектрометрии и внешними наборами данных. Данная технология представляет значительную ценность для фармацевтической разработки, позволяя эффективно приоритизировать новые антибактериальные кандидаты с уникальными механизмами воздействия.

В исследовании представлена инновационная методология прогнозирования взаимодействий между лекарственными препаратами и биологическими мишенями (DTI) с использованием гетерогенных сетей. Авторы разработали модель, которая интегрирует данные из различных доменов, позволяя более точно предсказывать аффинность связывания. Основной акцент сделан на использовании мультидоменного подхода, что позволяет учитывать структурные и функциональные особенности молекул. Применение таких нейросетевых архитектур значительно повышает эффективность раннего этапа разработки лекарств, сокращая время на поиск перспективных соединений. Методология демонстрирует высокую точность в сравнении с существующими методами, что делает её перспективной для интеграции в системы автоматизированного дизайна лекарств. Результаты исследования могут существенно ускорить процесс доклинических испытаний в современной фармацевтике.

В исследовании представлен DrugPlayGround — инновационный фреймворк, разработанный для объективной оценки эффективности больших языковых моделей (LLM) в области поиска и разработки новых лекарств. Авторы подчеркивают, что, несмотря на растущий потенциал LLM для ускорения генерации гипотез и оптимизации приоритетов кандидатов, в отрасли отсутствует стандартизированная методология оценки их преимуществ и ограничений по сравнению с традиционными платформами. DrugPlayGround позволяет тестировать способность моделей генерировать точные текстовые описания физико-химических свойств препаратов, синергизма лекарств, их взаимодействий с белками, а также физиологических реакций на введение молекул. Особое внимание уделяется проверке химической и биологической логики моделей через взаимодействие с экспертами предметной области для обоснования предсказаний. Данная разработка критически важна для масштабирования и снижения стоимости процессов разработки лекарств, обеспечивая переход от общих генеративных задач к специализированному научному обоснованию на всех этапах создания препаратов.

Компания GATC Health использовала ИИ-платформу Operon для поиска новых мишеней и дизайна молекул, способных бороться с опиоидной зависимостью. Разработанное соединение GATC-1021 успешно снизило тягу к фентанилу у подопытных животных без побочных эффектов, демонстрируя потенциал для ускорения разработки лекарств.

В исследовании, опубликованном в журнале npj Digital Medicine, представлен EcoRxAgent — специализированный ИИ-агент, разработанный для оптимизации процесса назначения лекарственных препаратов с учетом экономической эффективности. Основная цель системы заключается в поиске экономически взаимозаменяемых альтернатив (дженериков или более доступных аналогов) без потери терапевтической эффективности. Методология базируется на использовании агентных архитектур ИИ, способных анализировать огромные массимы данных о лекарственных взаимодействиях, стоимости и клинических протоколах. Разработка направлена на решение проблемы высокой стоимости лечения и оптимизацию расходов систем здравоохранения. Внедрение подобного инструмента позволяет автоматизировать процесс подбора наиболее рентабельных схем терапии, сохраняя при этом высокие стандарты безопасности пациентов. Результаты демонстрируют потенциал ИИ в снижении нагрузки на бюджеты медицинских учреждений и повышении доступности лекарств.

Статья представляет собой обзор эволюции и влияния инициативы AlphaFold на структурную биологию и медицину, отмечая достижение AlphaFold 2024 года Нобелевской премии. Модели развивались от AF1 через AF2 (достигшую почти экспериментальной точности в сворачивании одиночных цепей белка) к AF3, которая расширяет предсказания на белок-лигандные, белок-нуклеиновые кислоты и белок-белковые комплексы. Архитектурные различия между версиями включают использование глубоких нейронных сетей в AF1, Evoformer для моделирования эволюционно связанных последовательностей в AF2 и Pairformer для парных аминокислотных взаимодействий в AF3. Ключевые результаты включают широкое внедрение инструментов AlphaFold, расширение структурного покрытия и повышение доступности через базу данных AlphaFold Database (AFDB). Основные приложения в медицине включают ускорение трансляционных исследований, особенно в разработке лекарств на основе структуры (SBDD) и изучении сложных макромолекулярных комплексов. Несмотря на достижения, остаются нерешённые задачи предсказания динамики белка и множественных конформационных состояний. Статья подчёркивает, что AlphaFold продолжает продвигать структурную биологию, особенно в биотехнологии и медицине, несмотря на существующие ограничения.

Исследование представляет интегрированный подход к виртуальному скринингу для идентификации новых агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1R), ключевого терапевтического мишени при диабете и ожирении. Авторы разработали консенсус-стратегию, объединяющую лиганд-ориентированные дескрипторы, мульти-отпечатки сходства, электростатическое сходство, фармакофоровое моделирование и многоконформационный докинг. Методология позволила выявить три химически различных класса кандидатов-агонистов GLP-1R: непептидную молекулу GQB47810, пептид нейромедицина C и малый пептид 2,5-Pen-enkephalin (DPDPE). В ходе экспериментальной проверки DPDPE показал наибольшую эффективность, достигнув значений, сравнимых с GLP-1, хотя с меньшей потенцией. Дальнейшая in vitro характеризация подтвердила, что пентептид пент-энкефалин действует как полный агонист и демонстрирует двойную активацию GLP-1R/GIPR. Найденные результаты устанавливают переносимую вычислительную рамку для открытия разнообразных по химическому типу агонистов у конформационно гибких мишеней GPCR. Это исследование представляет значимый вклад в разработку новых терапевтических средств против метаболических заболеваний, расширяя химическое разнообразие лигандов GLP-1R за пределы пептидных агонистов.

Статья описывает исследование с использованием ИИ и 3D-органов мозга человека для прогнозирования риска судорог при разработке лекарств. Модель показала 83% чувствительность и 89% специфичность в классификации судорожной активности на основе функциональной нейронной активности.

Исследование представляет новый вычислительный метод PrePR-CT, разработанный группой Alsulami et al. и опубликованный в Nature Machine Intelligence в марте 2026 года. Метод объединяет биологические сети с машинным обучением для предсказания реакции различных типов клеток на лекарственные соединения при ограниченных данных. Ключевое преимущество подхода — работа в режиме малых данных (small-data regime), что критически важно для ранней стадии разработки лекарств, когда экспериментальных данных недостаточно. Метод улучшает точность предсказаний, интерпретируемость результатов и эффективность процесса открытия новых препаратов. Использование индуктивных априорных знаний позволяет модели извлекать полезные паттерны из ограниченных наборов данных, что особенно актуально для персонализированной медицины и таргетной терапии. Разработка имеет практическое значение для фармацевтических компаний, позволяя сократить время и стоимость доклинических исследований за счёт более точного предсказания эффективности соединений на ранних этапах. Методология открывает перспективы для применения в скрининге библиотек соединений и оптимизации дозировок для конкретных типов клеток.